【Nature】連發(fā)3篇重磅文章：腸道中的癌癥干細(xì)胞對(duì)鄰近細(xì)胞產(chǎn)生不良影響

腸道中的惡性干細(xì)胞會(huì)分泌促進(jìn)鄰近干細(xì)胞分化的因子，從而幫助那些具有促癌突變的干細(xì)胞替代正常干細(xì)胞。

數(shù)十年的研究揭示了突變?nèi)绾未龠M(jìn)惡性細(xì)胞的進(jìn)化以及特定腫瘤的最終特征。人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到周圍組織環(huán)境會(huì)影響這些突變驅(qū)動(dòng)特征的自然選擇。然而，鮮為人知的是惡性細(xì)胞與其相鄰野生型細(xì)胞之間相互作用的影響以及惡性細(xì)胞如何通過這些相互作用塑造周圍環(huán)境。

最近，研究人員在《Nature》期刊上發(fā)表了題為“Cancer stem cells in the gut have a bad influence on neighbouring cells”的文章，提供了有關(guān)癌細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞在腸道中的競(jìng)爭(zhēng)動(dòng)態(tài)的重要見解。

為了研究具有促癌突變的細(xì)胞與其天然環(huán)境中的鄰近細(xì)胞之間的相互作用，研究人員開發(fā)了一種基于顯微鏡的方法，該方法使用多色系統(tǒng)來監(jiān)測(cè)小鼠的細(xì)胞譜系（克隆）。它能夠追蹤在兩個(gè)關(guān)鍵基因Kras和Pik3ca中表達(dá)癌癥相關(guān)突變的腸道干細(xì)胞，以及評(píng)估它們的野生型鄰近細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶這些突變基因的腸道干細(xì)胞增加了周圍野生型細(xì)胞的分化率。這一結(jié)果是由分泌特定因子的突變干細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的（下圖）。

圖 哺乳動(dòng)物腸道中促進(jìn)腫瘤形成的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)圍繞干細(xì)胞的結(jié)構(gòu)細(xì)胞（稱為基質(zhì)細(xì)胞），通常促進(jìn)干細(xì)胞維持——如果存在突變干細(xì)胞，反而會(huì)增強(qiáng)它們的促分化因子的分泌。這導(dǎo)致維持腸道干細(xì)胞的環(huán)境支持性較差。無論干細(xì)胞是否具有促癌突變，這些分泌因子都會(huì)促進(jìn)分化。至關(guān)重要的是，具有突變的細(xì)胞比沒有突變的細(xì)胞受到的影響更小，這使突變干細(xì)胞具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。與通過突變產(chǎn)生的細(xì)胞克隆相鄰的腸道區(qū)域（稱為隱窩的單位）顯示出細(xì)胞更新的增加，進(jìn)一步促進(jìn)了突變細(xì)胞克隆的建立。

而干細(xì)胞中的腺瘤性結(jié)腸息肉（APC）病基因作為結(jié)直腸癌抑癌基因，是胚系和體突變最常發(fā)生部位。當(dāng)該基因發(fā)生突變時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)β-catenin的磷酸化和降解，負(fù)調(diào)控WNT途徑，誘發(fā)結(jié)腸癌。為此，科學(xué)家們一直致力于將癌癥干細(xì)胞斬草除根。

在果蠅實(shí)驗(yàn)中，具有Apc突變的細(xì)胞可以通過誘導(dǎo)這些細(xì)胞的死亡來擊敗它們周圍的野生型細(xì)胞。相比之下，這里強(qiáng)調(diào)的三篇論文都沒有報(bào)告與具有Apc、Kras或Pik3ca突變的細(xì)胞相鄰的野生型細(xì)胞中的細(xì)胞死亡增加。

這三項(xiàng)研究共同揭示了惡性腸道干細(xì)胞如何通過促進(jìn)鄰近的干細(xì)胞分化為特化和增殖較少的細(xì)胞類型來贏得腸道競(jìng)爭(zhēng)。使用白血病形成模型的其他研究同樣表明，惡性細(xì)胞分泌因子，例如促炎細(xì)胞因子分子，會(huì)損害正常細(xì)胞的適應(yīng)性并增強(qiáng)惡性細(xì)胞的適應(yīng)性。

雖然細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)是一個(gè)明顯參與惡性腫瘤進(jìn)展的過程，但它也是維持組織健康的質(zhì)量控制機(jī)制。例如，在胚胎發(fā)育過程中，通過正常細(xì)胞分泌因子來消除有缺陷的細(xì)胞以確保健康生長(zhǎng)；這種現(xiàn)象與這三項(xiàng)研究中描述的機(jī)制相呼應(yīng)。

還有許多其他影響健康和疾病的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)過程的例子。一項(xiàng)研究報(bào)道，蛋白質(zhì) COL17A1 的表達(dá)調(diào)節(jié)皮膚中的基底（干）細(xì)胞分裂。細(xì)胞受損會(huì)導(dǎo)致 COL17A1 表達(dá)下調(diào)，從而促使這些干細(xì)胞分化為外皮層的成熟細(xì)胞。這導(dǎo)致健康的基底細(xì)胞取代受損的基底細(xì)胞。此外，正常細(xì)胞可以“驅(qū)逐”突變細(xì)胞：例如，正常上皮細(xì)胞會(huì)迫使具有促癌突變的細(xì)胞從皮膚層中擠出，從而阻止癌癥的發(fā)生。除了腫瘤抑制作用之外，在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)過程中有效識(shí)別和消除“失敗者”細(xì)胞對(duì)于黑腹果蠅的壽命也至關(guān)重要。

結(jié)腸癌的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)呈指數(shù)上升。這就提出了一個(gè)問題：這些研究中報(bào)告的過程是否衰老創(chuàng)造促進(jìn)癌癥發(fā)生？過去十年中的大量研究描述了隨著我們年齡的增長(zhǎng)，我們的組織中具有促癌突變的細(xì)胞如何變得越來越豐富？研究表明此類細(xì)胞會(huì)損害鄰近干細(xì)胞的維持，假設(shè)此類癌前克隆可能會(huì)導(dǎo)致組織老化（通過減少組織維持）和衰老相關(guān)癌癥（通過選擇可能抵抗的促癌突變，也許甚至加強(qiáng)、促進(jìn)分化的力量）。

癌癥治療通常集中在利用我們自己的自然防御系統(tǒng)來抵御。迄今為止，重點(diǎn)一直放在促進(jìn)免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的防御上。然而，當(dāng)我們?cè)絹碓搅私飧杉?xì)胞和組織環(huán)境的各個(gè)方面對(duì)腫瘤進(jìn)展的重要性后，可能會(huì)開發(fā)干預(yù)措施來促進(jìn)不利于惡性腫瘤發(fā)展的干細(xì)胞和組織環(huán)境。鑒于健康組織具有消除功能障礙或惡性細(xì)胞的能力，這三項(xiàng)研究應(yīng)進(jìn)一步鼓勵(lì)開發(fā)治療策略，通過抵消惡性細(xì)胞的促分化影響來阻止癌癥，從而提高競(jìng)爭(zhēng)性正常細(xì)胞的適應(yīng)性。?（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com）

參考資料：

https://www.nature.com/articles/d41586-021-01379-z