《自然》：T細胞研究的里程碑

1961年，Jacques Miller 領導完成了四項開創性研究，并確定了胸腺并不是一個退化的器官，而是免疫細胞發育的關鍵部位。這些研究為后來的發現鋪平了道路，包括 T 細胞的鑒定、T 細胞的選擇，以及 T 細胞與其他免疫細胞的相互作用。總之，對于 機體所需的復雜而微妙的免疫系統而言，胸腺是不可或缺的。

[1]?Function of the thymus

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00034-5）

1970年，Cerottini、Nordin 和 Brunner 等人證明，細胞毒性活性來自于胸腺來源的淋巴細胞。

[2]?Cytotoxic T cells

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00035-4）

[3]?T cell memory

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00036-3）

20世紀50-60年代的證據已經表明，自身免疫致敏性大鼠的脾細胞或淋巴結細胞的移植，可以將疾病轉移到未被致敏的受體大鼠。然而，直到20世紀70年代，T 細胞才被證實對自身免疫性疾病的啟動是至關重要的。Clagett 和 Weigle 在一項早期研究中，用小鼠證明了實驗性自身免疫性甲狀腺炎的同種異體轉移，需要 T 細胞的存在。

[4]?T cells can cause disease

1974年，Doherty 和 Zinkernagel 首次描述了 MHC 限制的現象，表明病毒特異性的細胞毒性T細胞（CTL）只有與靶細胞具有相同的 MHC I 分子時，才能殺死病毒感染的靶細胞。

[5]?MHC restriction of T cell responses

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00037-2）

經過一系列的研究，科學家終于確定整個 T 細胞群體可以被分為兩個具有不同功能和表型的亞群，這些后來被稱為 CD4 和 CD8 的分子，分別標記主要具有輔助性功能和細胞毒性功能的 T 細胞群體。

[6]?Description of T cell coreceptors

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00038-1）

T 細胞在移植免疫和器官排斥反應中具有重要功能，這一里程碑式研究是定義 T 細胞異體識別途徑的關鍵基石。

[7]?T cells in transplant rejection

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00039-0）

T 細胞通過表達的獨特粘附分子和趨化因子受體，可以“歸巢”到不同的淋巴組織或外周組織，這些分子就像“郵編”一樣指導著 T 細胞的體內運輸與循環。

[8]?T cell homing, trafficking and recirculation

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00040-7）

20世紀80年代早期的一系列突破性研究，讓人們得以鑒定、克隆并測序了 T 細胞上的抗原結合受體。

[9]?Characterisation of the T cell receptor

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00041-6）

γδ T 細胞與 αβ T 細胞不僅表達著不同的 T 細胞受體 (TCR)，它們在生物學特性和活化模式方面也各不相同。γδ T 細胞譜系的發現、其 TCR 的檢測和描述、以及對其初始特征的確定，都是 T 細胞研究領域非常重要的成就。

[10]?γδ T cells

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00042-5）

CD28 是 T 細胞的一種表面分子，也是第一個被發現的 T 細胞共刺激受體。Martin等人和Weiss等人獨立發現了激動劑抗體刺激 CD28 (當時稱為 Tp44) 會導致 T 細胞激活信號的顯著放大，但前提是 T 細胞通過 TCR 復合物受到了抗原的預先刺激。也就是說，T 細胞識別抗原之后，還需要第二個信號才能完全發揮其效應功能。

[11]?T cell activation requires costimulation

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00043-4）

CD4+ T 細胞群體由一系列不同的亞群組成，并且這些亞群具有多種多樣的重要功能。這一里程碑式的研究，證明了輔助性 T 細胞1 (TH1)和TH2細胞的分存在和特征，這也是 TH 細胞譜系異質性研究的肇始。

[12]?The TH1 and TH2 paradigm

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00044-3）

區分外來組織和自身組織的能力是適應性免疫系統的一個標志。對 T 細胞而言，這種對“自我”的耐受是在胸腺發育過程中建立起來的。這一里程碑描述了免疫耐受研究如何從對移植排斥反應和牛嵌合體的簡單觀察起步，逐步發展為一個具有豐富分子特征和精致細節的關鍵生理過程。

[13]?Central tolerance

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00045-2）

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[14]?Discovery of MAIT cells

3. Selection of evolutionarily conserved mucosal-associated invariant T cells by MR1

MR1 presents microbial vitamin B metabolites to MAIT cells

4. T-cell activation by transitory neo-antigens derived from distinct microbial pathways

5. The biology and functional importance of MAIT cells）

CTLA-4 和 PD-1 是最先發現的 T 細胞抑制性免疫檢查點分子。為了表彰對這些分子的發現與理解，并推動了免疫檢查點抑制劑成為癌癥患者的重要治療新選擇，Tasuku Honjo 和 James P. Allison 共同于 2018年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。目前，研究者正在探索免疫檢查點抑制劑作為其他疾病的潛在治療方法。

[15]?T cell immune checkpoints

(https://www.nature.com/articles/d42859-022-00046-1)

T 細胞激活的基本原則是多肽抗原必須由 MHC I類或 MHC II類分子遞呈。這一里程碑的重點是發現了一種 iNKT 細胞群體 (恒定自然殺傷 T 細胞) 違背了上述規則，并發現了非 MHC 遞呈非肽抗原給 T 細胞。

[16]?iNKT cells

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00047-0）

[17]?Functional description of regulatory T cells

(https://www.nature.com/articles/d42859-022-00048-z)

1998年，由 Rafi Ahmed 和 Rolf Zinkernagel 領導的兩個研究小組研究了 T 細胞對小鼠慢性淋巴細胞性脈絡腦膜炎病毒感染的反應。他們使用四聚體染色檢測了病毒特異性 CD8+ T 細胞，并在慢性感染期間檢測到一群功能無反應的細胞，他們稱這一現象稱為 T 細胞耗竭。隨后的研究證實，耗竭 T 細胞在慢性人類感染中普遍存在，也證實了耗竭 T 細胞存在于癌癥中。此后，進一步的研究描述了 T 細胞耗竭的免疫生物學特征，有望幫助我們通過逆轉 T 細胞耗竭來恢復 T 細胞的功能。

[18]?T cell exhaustion

（1. Viral Immune Evasion Due to Persistence of Activated T Cells Without Effector Function

2. Induction and Exhaustion of Lymphocytic Choriomeningitis Virus–specific Cytotoxic T Lymphocytes Visualized Using Soluble Tetrameric Major Histocompatibility Complex Class I–Peptide Complexes?）

免疫突觸是 T 細胞和抗原遞呈細胞之間形成的十分關鍵且高度有序的結構，也是 T 細胞發揮最佳激活和功能所必需的結構。這一里程碑對于我們理解免疫突觸上形成的靶心狀結構的形成和重要性、及其在 T 細胞激活中的作用至關重要。

[19]?Immunological synapse

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00049-y）

研究發現，T 細胞穩定存在于全身各處的屏障部位。這些組織常駐記憶 T 細胞 (TRM細胞) 為機體提供了一種快速防御早期感染的有效手段。

[20]?Tissue resident memory T cells

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00050-5）

2005年發表的兩篇具有里程碑意義的論文，鑒定并描述了一種新的致病的產生 IL-17 的 CD4+ 輔助性 T 細胞譜系：TH17細胞。這一里程碑工作以及其前后的相關研究，建立了這種獨特 T 細胞亞群的分化特征和生物學過程。

[21]?Description of TH17 cells

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00051-4）

生發中心的同源 T-B 細胞之間的相互作用，是免疫系統產生抗體反應的重要組成部分。這種功能在20世紀60年代末被首次發現，后來為 CD4+ T 細胞贏得了公認的“輔助性 T 細胞”的名稱。然而，負責幫助 B 細胞的 T 細胞亞群卻一直被忽視。直到 2009年，對界定譜系的轉錄因子 BCL-6 的研究提供的證據，終于證明了濾泡輔助性 T 細胞（Tfh）的存在。

[22]?Follicular helper T cells

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00052-3）

過去20年的多項研究表明，嵌合抗原受體 (CAR) T細胞和T細胞受體(TCR) 工程化 T 細胞具有卓越的臨床活性，從而推進了過繼細胞治療領域的迅速發展。如今，CAR-T 療法取得了顯著的效果，特別是對 B 細胞惡性血液病而言。

[23]?CAR T cells

（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00053-2）

Louis Picker 等人在研究中使用巨細胞病毒（CMV）載體疫苗對獼猴免疫進行免疫接種，讓實驗獼猴建立對高致病性的猴免疫缺陷病毒(SIV)的免疫力。他們發現，超過一半的獼猴對 SIV 表現出完全而持久的免疫抵抗。更重要的是，SIV 疫苗的保護效力是由效應記憶 T 細胞的誘導的，而不是抗體介導的。隨后的研究表明，疫苗能夠逐步清除已確定的SIV感染。總的來說，這些研究凸顯了 T 細胞定向疫苗治療艾滋病等傳染病的巨大潛力。

[24]?T cell vaccines

（1. Profound early control of highly pathogenic SIV by an effector memory T-cell vaccine

2. Immune clearance of highly pathogenic SIV infection

Myeloid cell tropism enables MHC-E–restricted CD8+ T cell priming and vaccine efficacy by the RhCMV/SIV vaccine

3. Cytomegalovirus-vaccine-induced unconventional T cell priming and control of SIV replication is conserved between primate species

4. Cytomegaloviral determinants of CD8+ T cell programming and RhCMV/SIV vaccine efficacy

5. Modulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV/SIV vaccine efficacy

6. A live-attenuated RhCMV/SIV vaccine shows long-term efficacy against heterologous SIV challenge）