BCMA CAR T細胞療法概述

BCMA 被認為是治療多發性骨髓瘤的主要靶點。目前，BCMA最常用的三種治療方法是雙特異性抗體構建體，例如抗體藥物偶聯物(ADC)、BiTE?（雙特異性T細胞接合劑）、免疫腫瘤療法和CAR修飾的T細胞療法。

CAR T細胞介導的B細胞成熟抗原治療已證明在多發性骨髓瘤中具有臨床有效性。這篇評論文章是骨髓瘤治療中所有可用的 CART細胞介導的BCMA的總體概述。

BCMA也稱為CD269或TNFRSF17。2.92千堿基長的TNFRSF17基因將其轉錄到16號染色體的短臂(16p13.13)上。它由三個外顯子和兩個內含子組成。BCMA是一種184個氨基酸的肽。它具有20.2kDa的III型跨膜糖蛋白，在細胞外N末端處具有保守的六半胱氨酸基序。它屬于人類腫瘤壞死因子受體 (TNFR) 超家族。

BCMA有四種天然剪接變體，具有不同的受體結合親和力、細胞內結構域信號傳導和膜錨定能力。它包含兩個配體：APRIL和BAFF，它們主要由破骨細胞、基質細胞和巨噬細胞在骨髓中以旁分泌方式產生。它主要由成熟的B淋巴細胞表達，非造血組織較少和造血干細胞水平。

BCMA與TNFR超家族的其他兩個功能活性部分BAFF相結合，對于使已知壽命較長的骨髓漿細胞發揮作用是必不可少的。APRIL是一種增殖刺激配體，對BCMA的親和力高于BAFF（圖 1）。它與TACI結合，而 AFF對BAFF-R 具有更大的親和力（圖 1）。BCMA主要在漿母細胞和漿細胞樣細胞中表達。此外，在專用于PC發育的記憶B細胞和漿細胞樣樹突細胞上檢測到少量物質。除了人體的某些部位，包括氣管、睪丸和胃腸道的某些部分，在幼稚B細胞、正常的非血液組織或造血干細胞中檢測不到BCMA。

圖 1. BCMA 結合親和力的結構概述

BCMA的功能與表達

BCMA表面蛋白，通常稱CD269或TNFRSF17，最初在晚期記憶B細胞中表達，隨后經常在漿細胞上觀察到。BAFF和APRIL是與BCMA結合的兩種B細胞激活和擴增誘導配體。因此，多發性骨髓瘤細胞激活了大量的生長和存活信號級聯，最顯著的是 NF-kB，以及 PI3K-PKB/Akt 和 RAS/MAPK信號通路。

多發性骨髓瘤患者的APRIL和BAFF血清水平比健康供體高約5倍。確定了骨髓瘤進展期和配體濃度升高。多發性骨髓瘤細胞已被證明可促進破骨細胞釋放更多APRIL，從而降低免疫系統對BM微環境的功效 。據報道，將APRIL阻斷單克隆抗體(mAbs)添加到B細胞成熟抗原定向免疫療法可能有助于減輕MM細胞產生的免疫抑制性BM環境，從而增加抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)對多發性骨髓瘤細胞。?

BCMA對于長壽命漿細胞的成熟和存活是必需的，但對整體體液 B 細胞反應可能不太重要。BCMA經常在多發性骨髓瘤細胞上以多種表位密度表達，并且已被證明可以促進MM的發育和減少BM微環境中的免疫系統激活。膜結合的BCMA可以被y-分泌酶水解，導致整體BCMA細胞表面表達的減少和可溶性形式(sBCMA)的形成，該形式干擾治療性化合物與BCMA的結合。

值得注意的是，沒有證據表明在非血液學區域中有許多BCMA表達。在小鼠模型中，BCMA過表達顯著增強了異種移植多發性骨髓瘤細胞的體內增殖。此外，BCMA表達在多發性骨髓瘤的病理生理學和進展過程中上調，從平均到單克隆丙種球蛋白病，對悶燒型MM到活動性MM具有不確定的意義。BCMA水平上調與更差的結果相關，這意味著BCMA可能是多發性骨髓瘤疾病活動和預后的重要指標。

BCMA過表達在體外多發性骨髓瘤細胞中激活NF-κβ和MAPK通路，其中不需要APRIL/BAFF激活。此外，APRIL或BCMA信號通路與其他通路之間存在許多相互作用。例如，APRIL通過與HSPG（也稱為 CD138/syndecan-1和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖）相互作用來促進骨髓瘤細胞的存活和快速增殖。當同時抑制FGF-R3和JAK2時，BCMA表達降低 。此外，一項體外研究表明BCMA共免疫沉淀劑與主轉錄因子（干擾素調節因子-4；IRF-4）參與MM細胞存活，強調了BCMA在MM腫瘤發生中的重要性。

鑒于漿細胞通常包含多發性惡性骨髓瘤中骨髓細胞的一小部分，識別這些細胞對于準確表征疾病至關重要。CD138是一種成熟的多發性骨髓瘤生物標志物，對漿細胞具有高度選擇性，但當樣品延遲或冷凍時會迅速從細胞表面消失。

因此，需要用于診斷和監測多發性骨髓瘤的額外生物標志物。與來自健康個體的正常骨髓單核細胞相比，B細胞成熟抗原在從MM患者中分離的惡性 PC 上具有極高的表達能力。許多研究已經檢驗了其作為臨床結果的診斷、預后和/或預測標志物的價值。與CD138相比，BCMA通常在延遲或延遲的多發性骨髓瘤冷凍樣本中觀察到。膜結合BCMA的體積可以使用流式細胞術和免疫組織化學進行量化；然而，由于方法上的差異，BCMA體積的測量可能因研究而異。

有趣的是，在新分析的多發性骨髓瘤和難治性/復發性多發性骨髓瘤患者中，惡性PCs表達BCMA的mRNA的水平相當，這意味著BCMA可能是整個MM疾病階段的可行治療靶點。BCMA具有可溶性形式，稱為可溶性BCMA，由膜BCMA通過y-分泌酶活性直接脫落形成。細胞外結構域和部分跨膜區保留在sBCMA中。

可溶性BCMA可作為B細胞參與自身免疫性疾病的識別標志物，包括人類類風濕性關節炎、多發性硬化癥和系統性紅斑狼瘡。MM患者的sBCMA血清量顯著高于健康患者。可溶性BCMA的血液水平升高與更顯著的疾病菌株、較差的臨床和放射學反應以及更差的診斷有關。在對BCMA靶向免疫療法反應良好的個體中，可溶性BCMA的體積顯著下降，這意味著它可能是監測多發性骨髓瘤治療反應的創新生物標志物 。

與sBCMA相比，大量研究表明，細胞表面BCMA的數量似乎不會影響對BCMA靶向治療的反應。同樣可行的是，骨髓瘤患者細胞表面不同體積的BCMA只是膜BCMA脫落差異的產物。可溶性BCMA水平升高會降低細胞表面BCMA的總量并分離循環配體或抗 BCMA抗體，從而損害其與MM細胞結合的效率，從而損害BCMA靶向治療。最近報道了一種 y-分泌酶抑制劑（GSI，LY3039478/JSMD194）可降低可溶性BCMA濃度，同時增加多發性骨髓瘤細胞系、患者腫瘤細胞和動物模型中細胞表面BCMA的表達。這種抑制劑在體外顯著增強了BCMA特異性CAR-T細胞的識別及其體內抗腫瘤活性。此外，臨床前研究表明，MM患者的短期GSI治療顯著提高了BCMA+腫瘤細胞的百分比。

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CAR T細胞靶向BCMA療法

CAR T細胞是工程化的T細胞，它表達針對特定腫瘤相關抗原的CAR，在接觸后，以獨立于人類白細胞抗原的方式激活T細胞。這些CAR構建體由TAA組成- 靶向 scFv（通常是動物或人類）通過細胞外間隔區和跨膜區以及共刺激結構域（CD28、OX40、4-1BB 等）與CD3ζ細胞內信號結構域偶聯。

自過去五年以來，靶向BCMA療法的CAR T細胞在癌癥治療中顯示出革命性的變化。在多發性骨髓瘤中，幾種抗BCMA CAR T細胞療法已顯示出令人印象深刻的臨床活性，達到90-100%，已開發并正在進行臨床前和/或臨床研究。CAR T細胞靶向BCMA療法分為自體BCMA、同種異體BCMA、雙特異性、BCMA-CS1 CCAR T細胞、APRIL CAR T細胞、BCMA CAR T細胞與tEGFR、P BCMA 101、CT053、靶向BCMA的CAR-NK細胞等。工程化的CAR-T細胞釋放嵌合抗原受體，可以很容易地與BCMA受體結合并增加抗腫瘤活性（圖2）。

圖 2. 工程化 CAR T 細胞與多發性骨髓瘤細胞的 BCMA 結合的示意圖。

以下是BCMA CAR-T細胞療法的臨床療效匯總表格：

1、自體BCMA CAR T細胞：

bb2121

bb2121被指定為BCMA CAR T細胞，它是通過傳輸帶有第二代嵌合抗原受體的自體T細胞而開發的。它有一個scFv（抗 BCMA）、一個CD3ζ激活域和一個4-1BB的共刺激分子，它們包含在慢病毒載體BB2121中。

單劑量給藥后，bb2121 迅速而持久地根除骨髓瘤細胞，并在多發性骨髓瘤動物模型中以100%的存活率得出結論。bb2121的1期臨床試驗在30名難治性/復發性MM患者中進行，這些患者之前至少接受過三種治療，包括蛋白酶體抑制劑和免疫調節藥物，或者對這兩種藥物都有耐藥性，數據截止日期超過最后一次給藥后六個月 (NCT02658929) [74]。

總體而言，85%的患者有反應，45%的患者有完全或接近完全的反應，平均反應持續時間為10.9個月。無進展生存期平均接近12個月。在評估微小殘留病陰性的16個人中，100%的患者在10-4個細胞或更多細胞時為微小殘留病陰性，94%在10-5個細胞或更多細胞時為陰性，19%在10-6個細胞時為陰性。

相比之下，兩名對bb2121沒有反應的參與者在輸注一個月后MRD呈陽性。33名患者中的每一名都遭受了不良事件，97%的患者至少遭受了一次3級不良事件。76% 的個體出現細胞因子反應綜合征，其中兩名患有三級細胞因子反應綜合征。在經歷神經毒性的14名患者中，一名患者在給藥后11天內出現了四級神經毒性。

2017年底，FDA根據早期臨床數據將bb2121指定為突破性療法。bb2121在R/R 多發性骨髓瘤患者中的第二階段的另一項臨床試驗已經啟動（KarMMa，NCT03361748）。先前接受過至少三線治療（包括 IMiD、PI和CD38 mAb）并且對最終治療耐藥的難治性復發性MM患者有資格參加。淋巴去除后，給予一劑bb2121 [74,75]。

截至2019年10月16日，已有128人接受了治療（其中4人接受了150×106總 CAR+細胞，7人接受了300×106總 CAR+細胞，4人接受了450×106完整CAR+細胞）。既往治療的中位數為6。中位隨訪時間為11.3個月。94名患者表現出陽性反應。ORR是73.4%，40人（31.3%）完全緩解，中位PFS為8.6個月。獲得450×106總 CAR+細胞的患者的 ORR為81.5%，完全緩解率為35.2%，中位PFS為11.3個月，這表明更大的劑量可能與改善的反應和結果有關。CAR-T細胞上調在第11天左右增加并持續很長時間，因為在給藥后6個月時可在29名個體和12個月時在4名患者中識別出全身性CAR-T細胞。此外，當給予大劑量時，發現細胞擴增更多。

血細胞減少是最常發生的不良事件 (97%)。107名患者出現細胞毒性，包括7 次3級發作和1次死亡。23名患者出現神經毒性，包括4次3級發作[76]。此外，一項新的三期試驗正在招募復發/難治性多發性骨髓瘤患者，以區分bb2121與標準三種藥物劑量的安全性和有效性，例如達雷妥尤單抗+硼替佐米+地塞米松、伊沙佐米+來那度胺+地塞米松或達雷妥妥+泊馬度胺+地塞米松。

bb21217

bb21217 CAR T細胞構建體是bb2121的刪節變體，目前正在進行臨床試驗 [77]。這些是離體培養的；與磷酸肌醇三激酶抑制劑bb007相關，在T細胞中誘導類似記憶的狀態，這被認為可以增強CAR T細胞的勤奮和有效性。

在7名接受治療的患者中，ORR為86%，其中一名達到嚴格的完全緩解，三名達到VGPR，兩名達到PR，并且所有三名可評估人員均使用下一代測序檢測出MRD陰性。發現完全緩解率為 62.5%，其中包括1例與 4級腦病相關的 3 級細胞因子反應綜合征和后部可逆性腦病綜合征癥狀。

先前接受過三種療法（包括IMiD和PI）或對這兩類藥物具有雙重耐藥性的 R/R MM 患者現在正被納入多中心1期劑量遞增試驗。它目前正在招募參與者進行試驗（CRB-402，NCT03274219）。僅招募惡性漿細胞上BCMA表達水平≥50%的個體。

有四種計劃的總CAR+ T細胞劑量水平：150×106、450×106 或 800×106和 1200×106[77]。迄今為止，已有22名患者（中位年齡63歲）接受了bb21217輸注（12名150×106、6名300×106 和 4名450×106）。先前治療的中位數為七。

18名患者(82%)進行了自體干細胞移植，其中7名患者有細胞遺傳學異常。在一個月內評估了18個人的早期臨床反應。有反應的15名患者中有6名（83%）出現了進展。十分之十的可評估受訪者達到了不可檢測的MRD狀態。八分之六的患者在六個月時進行了隨訪，另外兩名患者在十二個月時進行了評估，外周血中可檢測到 CAR+ T細胞。15個人 (68%) 獲得了可治療的細胞毒性形式（5名患者為1級，2名患者為2級，1名患者為3級）。

CT103A

這種被命名為CT103A的獨特CAR-T細胞療法是使用慢病毒載體制造的，該載體攜帶第二代嵌合抗原受體結構，具有來自單克隆抗體、4-1BB共刺激和CD3ζ激活域的完全人源scFv。

在中國，它正在單中心環境中進行一期臨床試驗（ChiCTR1800018137）。截至 2019年8月1日，大約有16名難治性/復發性MM患者對中位數為4個先前線路具有耐藥性。所有患者均被納入劑量遞增實驗。他們在CTX或FAMP調理治療后接受CT103A（四劑，1、3、6和8×106/kg），給藥后中位數為195天。該研究顯示了總體反應率為100%的出色結果，12名患者實現了完全反應/嚴格完全反應，2名患者實現了 VGPR，其中6 患者在給藥兩周內獲得了CR/sCR。在所有15個接受評估的個體中均達到MRD陰性狀態。循環中CT103A細胞的數量在給藥兩周后達到峰值，六個月后在16個個體中的12個中仍可識別。16名患者經歷了較低級別的細胞因子反應綜合征，在 6×106/kg的劑量水平下發生了一個四級事件，這被歸類為劑量限制性毒性。沒有證據表明神經毒性作用[81,82]。第19天，一名患者在接受輸液后因肺部感染死亡。盡管有這個有希望的早期結果，但還需要進一步的研究來確定這種 BCMA 靶向 CT103A 的屏蔽和有效性。

Descartes-08

Descartes-08被稱為自體CD8+ T淋巴細胞，已用mRNA產生的抗BCMA CAR處理 [83]。它產生細胞因子IFNy、TNFα和IL-2，用于殺死多發性骨髓瘤細胞系，觸發細胞毒性脫顆粒，還有助于殺死來自新發現的多發性骨髓瘤和難治性/復發性多發性骨髓瘤患者的原代多發性骨髓瘤細胞。彌漫性人類多發性骨髓瘤的嚙齒動物模型。Descartes-08具有不活動時間限制，這在某些情況下可能會降低嚴重中樞神經系統毒性的風險。Descartes-08目前正在第一階段臨床試驗(NCT03448978)中進行研究。

2、同種異體BCMA CAR T細胞：

BCMA 1 R2是抗BCMA同種異體CAR T細胞，它取自健康個體，以克服自體CAR T 細胞收集和制造引起的治療滯后[84]。為了降低GVHD的潛力，使用了基因改變技術 TALEN。BCMA 1-R2 CAR T細胞是通過TALEN通過破壞CD52基因制備的。當暴露于藥物時，這些細胞對阿侖單抗的淋巴耗竭治療具有抗性。此外，它被設計為包含一個內部CAR利妥昔單抗結合域，作為關閉開關，能夠通過利妥昔單抗根除這些CAR T 細胞。BCMA 1-R2 CAR T細胞在用人細胞因子白細胞介素7和15處理時在MM小鼠模型中顯示出抗腫瘤效率。

雙特異性CAR T細胞：

多抗原靶向和雙特異性的工程嵌合抗原受體T細胞目前正處于研發階段 [85,86]。改良的雙特異性CAR-T細胞可以靶向B細胞成熟抗原和其他腫瘤特異性抗原，如CD38或CD19，最近已經完成，以通過最大限度地減少因抗原逃避而復發的可能性來提高治療效果。?

CD-19和BCMACAR T細胞

近年來，中國的研究人員開發了一種雙特異性CAR-T產品，其中包含CD19和 、BCMA。它對BCMA和CD19有效。為了產生它，BCMA和CD19 scFv以及CD3ζ、CD8鉸鏈、跨膜結構域、共刺激結構域連接在一起[87]。BCMA-CD19雙特異性CAR-T細胞是使用FasT CAR-T平臺在一天內創建的。

當與CD19合并使用時，這種細胞可有效根除MM異種移植小鼠的腫瘤，破壞 CD19+和/或 BCMA+多發性骨髓瘤細胞系，并且發現比單一CAR-T治療具有更多的細胞因子反應綜合征。兩個月零八天的中位檢查顯示BCMA-CD19雙特異性CAR-T對所有五名多發性骨髓瘤患者均有效，其中一名獲得CR（完全緩解），三名獲得VGPR，一名獲得PR。三名患者出現一級細胞因子反應綜合征，所有患者均未出現嚴重不良事件。FasT BCMA-CD19 CAR-T的一/二期臨床研究正在進行中[87]。

CD38 BCMA CAR T 細胞

在淋巴細胞群中，PC和其他淋巴細胞類型表達稱為CD38的糖蛋白。由于CD38 在多發性骨髓瘤細胞上的均一表達升高，因此它是創新治療技術的合適靶點，例如單克隆抗體 (mAb)（daratumumab 和 isatuximab）[88,89,90]。殺死CD38和BCMA的雙特異性CAR T細胞被稱為BCMA-CD38雙特異性CART[91]。它由CAR T細胞組成，這些細胞串聯結合了scFv（抗CD38和抗BCMA），以及CD3ζ結構域和4-1BB共刺激結構域。在中國，一項初級水平的劑量遞增試驗已經啟動（ChiCTR1800018143）。

截至2019年7月31日，將BM38 CAR-T細胞注入16名已接受至少兩次常規治療的難治性/復發性多發性骨髓瘤患者。這種CAR-T細胞的劑量范圍為0.5至2.0、3.0和4.0×106個細胞/公斤。

跟進所花的平均時間為九個月。14名患者實現了100%的ORR，其中8名實現了sCR，2名實現了非常好的部分緩解，4名實現了部分緩解。14名患者的最小殘留病灶呈陰性，所有5名患者的所有髓外病變均被切除。嚴格的完整響應平均需要51周以上才能完成。在數據收集之日，8名嚴格完全緩解患者中有 5名保持嚴格完全緩解狀態，2名已轉變為VGPR，1名已轉變為PR。結果表明，9個月后的無進展生存率為75%。選擇4.0×106個細胞/kg的劑量作為未來劑量擴展研究的起點。10人被診斷出患有1-2級細胞因子反應綜合征，其中4名患者患有可逆性3級細胞因子反應綜合征。所有血液學毒性在輸注給藥的第一個月內得到緩解。沒有關于神經毒性、劑量限制性毒性或死亡的報告[92]。

APRIL和TriPRIL CAR T細胞

APRIL-CAR T細胞是第三代CAR，通過使用單一形式的APRIL蛋白的縮短版本作為腫瘤靶向域來靶向腫瘤。它可以識別多發性骨髓瘤細胞上的 TACI 和 BCMA 抗原 [92]。在骨髓瘤細胞中，即使在非常微不足道的抗原濃度水平下，April CAR T細胞也能夠誘導相當大的溶細胞活性。

在髓內鼠骨髓瘤模型中，也觀察到MM細胞的根除。April CAR T細胞消除了腫瘤逃逸小鼠模型中的BCMA+TACI+和BCMA-TACI+細胞，而僅BCMA-CAR T細胞就導致 BCMA陰性腫瘤的發展。因此，與TACI和BCMA的單抗原靶向相反，April CAR對 BCMA 和 TACI 的雙抗原靶向允許對表現出兩種抗原的多發性骨髓瘤患者進行更長時間的多發性骨髓瘤抑制。雖然生理水平的可溶性APRIL或TACI對ACAR T細胞腫瘤殺傷沒有影響，但最大濃度的可溶性BCMA (1000 mg/ml) 具有相反的效果。APRIL CART 細胞 (NCT03287804) 現在正在1/2期臨床研究中進行實驗。

三個截短的APRIL單體結合產生一個多聚的APRIL結合域，它保留了APRIL的天然三聚體構象[81]。此外，它對多發性骨髓瘤細胞系和小鼠異種移植模型有效，這些模型對BCMA呈陽性，對BCMA呈陰性。它還對從MM患者獲得的原始骨髓瘤細胞有效。TriPRIL CAR T細胞可以清除BCMA+ MM細胞，也可以清除MM細胞中的BCMA-TACI+。它還在親和力、T細胞多功能性和長期增殖能力方面優于單體APRIL CART。TriPRIL CART構建正確，包含人類序列，它有可能解決抗原從單特異性靶點治療中逃逸的問題。

BCMA-CS1 cCAR T細胞

BCMA-CS1 cCAR T細胞包含一個功能齊全的BCMA CAR，它通過自裂解P2A肽連接到一個功能齊全的CS1 CAR，該肽在T細胞表面表達BCMA和CS1 CAR分子[93]。針對 CS1的Elotuzumab已成功用于治療多發性骨髓瘤，并且CS1-CAR療法在多發性骨髓瘤的臨床前研究中顯示出有希望的療效[94,95]。它對作為靶抗原的CS1或BCMA骨髓瘤細胞表現出有效、一致和直接的細胞毒性。與僅表達一次的CAR T細胞相比，在動物模型中發現BC1cCAR T細胞對多發性骨髓瘤群落具有更高的細胞毒性。

BCMA CAR-T 細胞與 tEGFR

第二代逆轉錄病毒介導的抗 BCMA CAR-T細胞，該細胞包含完全人源scFv、CD3ζ激活域、4-1BB共刺激域和tEGFR安全系統，以方便監測BCMA靶向CAR-T細胞。已啟動第一階段臨床試驗，以評估這種 BCMA CAR-T 細胞產品在治療難治性/復發性多發性骨髓瘤中的安全性和有效性（NCT03093168）。該試驗涉及在兩種先前的治療方案中均未成功且漿細胞表達超過5% BCM的患者。在正常CTX或FAMP淋巴細胞去除后，遞送9×106 CAR+ 細胞/kg CAR-T細胞的劑量。

截至2019年3月1日，44名患者的ORR為79.6%，包括2名sCR、16名CR、8名VGPR和8名 PR，16名患者達到MRD陰性狀態。數據中的中位PFS為15個月隔斷。

24個月PFS率為49.16%，總生存率為53.95%。10名患者出現1-2級細胞因子反應綜合征，3名患者出現可耐受的3級細胞因子反應綜合征。迄今為止，該試驗已持續超過26個月[96]。

MCAH171

一種名為MCARH171的新型人源嵌合抗原受體T細胞治療伴隨著縮短的EGFR安全機制，目前正在第1階段劑量遞增研究中進行探索[97]。在11名患者中，5名接受了≥450×106個細胞的高劑量水平，獲得了客觀反應。總體響應率為64%。反應持續了17天到235天。接受高劑量治療的5 名患者中有3名保持了大約6個月的較長反應；另外兩名患者的反應一直持續到7.5到10個月。40%和20%的患者發生1至2級的細胞因子反應綜合征。在一名患者中觀察到NTX。

FCARH143

它是一種完全源自人類的CAR T細胞療法，針對BCMA。FCARH143由相同數量的CD4+和CD8+ CAR T細胞產生，用于給藥。它表達一種縮短的、無功能的人類EGF受體，有助于識別轉導的 T細胞[98]。在第28天，FCARH143治療與6名患者的100%總體反應率相關，并且所有6名患者均未通過流式細胞術或免疫組織化學顯示出可識別的異常BM漿細胞。在平均16周的隨訪范圍內，所有個體都還活著。在所有患者中；其中86%顯示出2級或以下的細胞毒性，未觀察到NTX或神經毒性。

JCARH125

另一種完全源自人的CAR T細胞療法，包含4-1BB的共刺激域。已經在一級和二級的多中心臨床試驗中對R/R MM患者進行了研[88]。44名接受50、150或450×106個細胞劑量范圍治療的患者的ORR約為 82%。在44名患者中，48%達到了VGPR甚至更高。在一些患者中觀察到改善的反應。9名患者中有6名在給藥29天后通過NGS顯示微小殘留病呈陰性。每105個正常細胞中≤1個腫瘤細胞。80%的患者表現出細胞因子反應綜合征，9%的患者表現出神經毒性。

CART-BCMA

使用CART-BCMA療法進行了一項開放標記的1期研究，該療法是一種嵌合抗原受體T細胞療法，源自具有4-1BB共刺激結構域的完全人scFv[100]。25名患者在三個劑量組中接受治療，使用不同的CART-BCMA劑量和/或環磷酰胺共同給藥。

所有25 名接受治療的患者的總體反應率為44%，接受最高劑量水平的CART-BCMA細胞（劑量水平1–5×108）的患者的總體反應率為55%。平均回復時長接近四個月零五天。在數據收集時，三名患者無進展，所有接受治療的患者的中位總生存期為502天。盡管試驗藥物有效，但96%的患者出現了3級或以上的不良反應。88%的患者檢測到細胞因子反應綜合征，其中32%的患者出現神經毒性（包括3例3-4級腦病）。

NIH CAR-BCMA

一項使用NIH CAR-BCMA的劑量遞增試驗的一級臨床試驗在可檢測到多發性骨髓瘤和PC上均勻BCMA表達的個體中進行[60,61]。用9×106個細胞/kg 或更高劑量水平治療的16名患者的ORR率為81%，所有11名分析的患者在NIH CAR-BCMA藥物給藥兩個月后均具有微小殘留疾病陰性狀態，根據BM流式細胞術測定.反應持續了2到52周，11 名微小殘留病檢測呈陰性的人中有6人對藥物有持續反應，直到發表前的最后一次隨訪。在較低劑量下，治療相關毒性是平均的（無≥3級CRS）。盡管如此，當劑量水平高（9×106個細胞/kg）時，細胞因子反應綜合征的損害是相當大的，尤其是在腫瘤負荷巨大的患者中。

Kite-585

它是使用慢病毒載體生產的第二代CAR T細胞產品，它具有完全人源衍生的scFv（抗BCMA）、CD28共刺激域和CD3激活域。即使在存在sBCMA的情況下，它在針對多發性骨髓瘤細胞系的臨床前研究中也表現出有效。它還消滅了小鼠模型中的異種移植多發性骨髓瘤[101,102]。提出了一項人類開放標簽的第一階段臨床試驗 (NCT03318861)，以研究KITE-585在難治性/復發性多發性骨髓瘤患者中的屏蔽性和可行性[103]。

P-BCMA-101

它是一種獨特的第二代 CAR-T 細胞療法，完全由人類抗BCMA CentyrinTM共刺激基序、CD3 激活域和 4-1BB 共刺激基序組成。P-BCMA-101在所有CAR-T淋巴細胞產品中是獨一無二的，它是使用piggyBacTM (PB) DNA修飾系統而不是病毒載體生成的[104]。由于沒有病毒轉染，該產品可能更具成本效益。此外，它還包含精制的CAR+細胞群，這些細胞群表現出顯著比例的有利干細胞記憶T表型 (TSCM)。研究表明，在各種異種移植模型中，一劑P-BCMA-101在降低腫瘤負荷和避免復發方面非常有效[105]。

第一階段劑量遞增試驗 (NCT03288493) 招募了12名先前接受過蛋白酶體抑制劑和免疫調節藥物治療或雙重難治106、107、108、109、110的多發性骨髓瘤患者。這些患者接受了從0.75×106 到 15×106個細胞/kg的單劑量P-BCMA-101治療。

兩周內，ORR為83%，其中1人顯示sCR，1人顯示VGPR，3人顯示PR，在6名接受更大劑量治療的患者中達到。反應率與表達的BCMA量沒有相關性。P-BCMA-101的細胞水平在 2-3 周后達到峰值，并且在數據截止日期后長達3個月仍可檢測到。

最常見的嚴重不良事件是血細胞減少癥和發熱性中性粒細胞減少癥。值得注意的是，細胞毒性和神經毒性的發生率很低。最高級別 2 的細胞因子反應綜合征僅發生一次。因此，這種新型 CAR-T 藥物可能具有更高的治療指數[111]。

PRIME- NCT03288493；已計劃使用 1 期的結果進行主要的 2 期試驗。該研究將招募100名難治性/復發性多發性骨髓瘤患者，他們之前至少接受過三線治療，包括PI、IMiD和CD38靶向治療。沒有最低水平的 BCMA 表達要求。值得注意的是，之前接受過BCMA靶向藥物或CAR T細胞治療的患者也符合條件。在標準的為期三天的CTX/FAMP預處理方案后，將靜脈內給予單劑量的P-BCMA-101 CAR-T細胞6-15 106個細胞/kg。與其他CAR-T治療不同，P-BCMA-101不需要住院治療，根據其1期安全性特征，可以在門診環境中給藥[112]。

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CT053

CT053是目前國內正在研究的另一種CAR-T細胞免疫療法。它是第二代CAR，包含免疫原性明顯較低的完全人類scFv（抗BCMA）、4-1BB共刺激基序和CD3激活域。CT053正在中國進行多項一期臨床試驗評估，如NCT03716856、NCT03302403、NCT03380039和NCT03975907，所有這些試驗均納入了先前兩種方案均未成功的難治性/復發性MM患者（平均4.5）。在FAMP/CTX 調理后，患者接受了一個周期的 CT053 CAR-BCMA。截至 2019年6月30日，已招募了24名合適的患者（中位年齡為60歲）。除了接受 0.5×108、1×108和1.8×108個細胞，大多數接受單劑量1.5×108個總CAR-T細胞。

ORR為87.5%，包括14個sCR、5個CR、1個VGPR和1個PR。20名患者中有17名達到最小殘留疾病陰性狀態。在0.5×108的最低劑量下，該藥物在一名患者身上顯示出有效性，該患者持續378天以上的部分反應非常出色，并在第437天達到完全反應 (CR)，然后在第502天達到嚴格反應。mDOF確定為333天。13名患者保持完全或嚴格的完全反應。迄今為止，已有9名患者出現進展，中位無進展生存期為281天，其中3人在數據截止日期之前死亡。T細胞的持續時間中位數為172天，最長為341天。血液學毒性仍然是最常報告的治療嚴重不良反應。24名患者中有15名經歷了細胞因子反應綜合征，這些癥狀都很輕微，并在2到8天內解決。三人確定了神經毒性（1級中2人，3級中1人可逆）。在研究時未檢測到劑量限制性毒性[113,114]。NCT03915184的另一項多中心1b期臨床試驗已開始在美國招募患者，以評估CT053 在難治性/復發性多發性骨髓瘤患者中的安全性和有效性。

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NK BCMA CART 療法

自 1992 年發現以來，BCMA 一直是多發性骨髓瘤免疫治療的一個有希望的靶點。許多 B 細胞成熟抗原靶向藥物，包括雙特異性抗體復合物、ADC 和 CAR T 細胞療法，已證明對難治性/復發性多發性骨髓瘤患者具有抗骨髓瘤療效，并且它還可能有助于標記患者對治療的大量未滿足需求多發性骨髓瘤 [117,119]。CAR T 免疫療法在多項一期試驗中首次顯示出臨床療效，在先前對 RRMM 進行過強化預處理的患者中報告了顯著的緩解率。Clinical.gov 報告說，26 項臨床研究正在積極招募 CART 細胞介導的 BCMA 治療的參與者。CAR-T 療法已被證明可有效治療髓外漿細胞惡液質 [74,120,121]。盡管如此，自體 BCMA CAR-T 細胞的生成至少需要兩到四個星期，并且只能通過數量有限的專科醫療機構獲得，這限制了它們在疾病進展迅速的患者中的應用。在老年患者（≥ 75 歲）和接受過廣泛預處理的個體中產生足夠的自體 BCMA CAR-T 細胞可能具有挑戰性 [47,122]。盡管 BCMA CAR-T 細胞已成功用于治療難治性/復發性多發性骨髓瘤 [60]。

為了減輕預處理化療的不良反應，可行的選擇包括采用無毒性的化療、在疾病周期早期治療腫瘤負荷低的患者以及提供更多的支持治療是必不可少的 [123]。已經研究了多種炎性細胞因子，例如白細胞介素 7，并且已經創建了嚴重細胞因子釋放綜合征的預測模型 [123,124]。使用抗 IL6 受體抑制劑托珠單抗進行細胞因子靶向治療可用于緩解 CRS 癥狀 [124,125]。減少副作用的其他策略包括修改 CAR 結構，例如，通過將自殺基因摻入修飾的 T 細胞 126、127、128，在工程化 T 細胞上共表達抑制性嵌合抗原受體以抑制脫靶免疫反應 [129] ]，或用小分子系統控制 CAR [130,131]。正在開發成本和時間有效且易于使用的 CAR T 細胞療法，包括用于治療患者多發性骨髓瘤的同種異體 CAR T 細胞。