国内精品久久久久久麻豆,亚洲精品网站在线观看不卡无广告,国产精品成人久久久久三级午夜电影

SPHK1（鞘氨醇激酶-1）催化鞘氨醇（sphingosine）磷酸化為1-磷酸鞘氨醇(S1P)，被發現在實體瘤中高表達。近日，Advanced Science雜志上發表一篇文章，報道發現細胞外囊泡(EV)是SPHK1存在于腫瘤微環境的關鍵轉運蛋白。因此，包裝SPHK1的EV提高了腫瘤微環境中的S1P水平，其中S1P表現為免疫抑制性。然而，S1P如何介導其在癌癥中的免疫抑制作用的確切機制尚不清楚。研究表明S1P可以誘導T細胞衰竭。S1P還可以通過E2F1介導的轉錄上調程序性死亡配體1(PDL-1)的表達。值得注意的是，SPHK1抑制劑PF543提高了T細胞介導的細胞毒性。此外，在體內將PF543與抗PD-1抗體組合比單獨使用PF543更有效地減少腫瘤負荷和轉移。這些數據證明了一種以前未被認識的機制，即包裝SPHK1的EV如何促進卵巢癌的進展，因此提出了抑制SPHK1/S1P信號傳導以改善卵巢癌免疫檢查點阻斷（抗PD-1抗體）治療的潛在臨床應用。

檢查點免疫療法試驗，例如程序性細胞死亡蛋白-1/程序性死亡配體-1(PD-1/PD-L1)抑制劑療法，在卵巢癌患者的治療初期似乎很有希望。然而，廣泛的研究表明反應率相當低：

S1P在鞘氨醇激酶1(SPHK1)磷酸化鞘氨醇時合成。SPHK1/S1P信號傳導與癌癥進展和轉移有關，因為它調節許多關鍵的致癌事件，例如增殖、遷移、侵襲、粘附、血管生成和細胞凋亡。與這些觀察結果一致，作者發現高級別漿液性卵巢癌患者血漿中S1P水平升高，組織樣本中SPHK1酶高表達。此外，還已知S1P信號傳導可控制免疫細胞運輸。最近，研究發現S1P可以調節影響腫瘤微環境(TME)中T細胞代謝適應性的上游信號傳導。靶向S1P信號以雙重方式改善腫瘤控制：通過抑制腫瘤生長和增加T細胞的抗腫瘤活性。

雖然眾所周知SPHK1在細胞內磷酸化鞘氨醇以形成S1P，但作者最近發現卵巢癌細胞釋放攜帶SPHK1的細胞外囊泡(EV)進入TME，從而使S1P在癌細胞外產生。已知EV通過促進轉移、免疫調節、血管生成和組織再生來影響腫瘤進展。然而，含有SPHK1以及因此S1P升高的EV如何調節腫瘤微環境尚不清楚。此外，缺乏關于S1P影響免疫細胞對癌細胞反應性的數據。

EVs相關SPHK1抑制T細胞的細胞毒性

在評估腫瘤微環境中調節S1P水平的機制時，作者發現S1P上調腫瘤細胞中PD-L1的表達，激活耗盡細胞毒性T細胞活性的T細胞死亡機制。這些發現使作者在卵巢癌的同基因模型中將PF543（一種SPHK1抑制劑）與抗PD-1療法相結合。研究發現腫瘤負荷顯著降低，并提高了體內存活率。使用體內和體外方法，研究證明了i) EVs-SPHK1（SPHK1包裝的EVs）誘導卵巢癌的免疫抑制和 ii) 用特異性抑制劑PF543靶向SPHK1，并結合抗PD-1治療增強卵巢癌患者的免疫激活，從而提高生存率。

模式圖

參考文獻：

GuptaP, Kadamberi IP, Mittal S, Tsaih SW, George J, Kumar S, Vijayan DK, GeethadeviA, Parashar D, Topchyan P, McAlarnen L, Volkman BF, Cui W, Zhang KYJ, Di VizioD, Chaluvally-Raghavan P, Pradeep S. Tumor Derived Extracellular VesiclesDrive T Cell Exhaustion in Tumor Microenvironment through Sphingosine MediatedSignaling and Impacting Immunotherapy Outcomes in Ovarian Cancer. AdvSci (Weinh). 2022 Mar 15:e2104452. doi: 10.1002/advs.202104452.PMID: 35289120.

編輯：小果果，轉載請注明出處：http://www.448371.com/linchuang/lcyj/10839.html

免責聲明：本站所轉載文章來源于其他平臺，主要目的在于分享行業相關知識，傳遞當前最新資訊。圖片、文章版權均屬于原作者所有，如有侵權，請及時告知，我們會在24小時內刪除相關信息。

說明：本站所發布的案例均摘錄于文獻，僅用于科普干細胞與再生醫學相關知識，不作為醫療建議。