“ 天價之下，CAR-T的療效究竟如何？ 近日，美國“CAR-T之父”Carl June教授于頂級期刊《Nature》發(fā)表最新論文證實：CAR-T療法能緩解白血病10年以上。與此同時，通過分析不同治療階段患者體內的CAR-T細胞特性和變化，能長期緩解癌癥的CAR-T細胞特征也被首次披露。
去年的醫(yī)學界頂流，非“120萬抗癌神藥”CAR-T療法莫屬。
但如同其他創(chuàng)新療法一樣，雖然CAR-T在多種難治性惡性腫瘤研究中表現亮眼，人們對于輸注它的長期潛力及穩(wěn)定性卻還是知之甚少。
一份花費10年的追蹤報告適時登場。2022年2月，美國“CAR-T之父”Carl June教授團隊在國際權威期刊《Nature》（影響因子：42.778）發(fā)表最新論文。
△10年追蹤發(fā)現:CAR-T細胞的效果能維持超10年
研究人員通過追蹤2位首批參與CAR-T實驗的白血病患者，發(fā)現CAR-T細胞的效果能維持超10余年。同時，他們利用Fluidigm質譜流式技術和CITE-seq等多組學技術，深入分析了CAR-T治療不同階段中患者體內的CAR-T細胞特性和變化，首次揭示了長期持久性CAR-T細胞所具有的關鍵特征。
首批接受CAR-T患者 已持續(xù)緩解白血病超10年
2010年初秋，Doug Olson正因自身的慢性淋巴細胞白血病焦頭爛額。14年的積極抗爭不但沒止住疾病的發(fā)展勢頭，如今連標準治療也開始失去效用，難道只能寄希望于渺茫的骨髓移植？
正當Doug Olson迷茫時，他的主治醫(yī)生卻帶來了一個好消息：美國賓夕法尼亞大學即將啟動CAR-T細胞治療臨床試驗。有醫(yī)療從業(yè)背景的Doug在評估具體方案后，決定背水一戰(zhàn)。
自此，Doug Olson成為了世界上第二位接受CAR-T細胞治療的白血病患者。
Car-T療法全稱”嵌合抗原受體T細胞免疫療法“，顧名思義，其中的關鍵物質是T細胞。
“T細胞”誕生于骨髓造血干細胞，在胸腺中成熟后，就被派往血液、淋巴等各地作戰(zhàn)，由于自身種類繁多，決定了T細胞在對抗病毒、腫瘤細胞時能有更多的靶點選擇，因此，也被看作是攻克癌細胞的主要“戰(zhàn)士”。
但想要對付癌癥患者體內的萬千癌細胞，普通T細胞的火力還是稍顯不足。因此，科學家們?yōu)樗惭b上了具有特異性識別腫瘤細胞的“子彈頭”—CAR，T細胞這位普通戰(zhàn)士被改造成了“超級英雄”，從此能更精準、更高效地定位體內腫瘤細胞，并將其殺滅。
△被強化的T細胞經歷體外擴增后回輸到患者體內，能幫助患者快速殺滅癌細胞
在當時，這是一種前無古人的開創(chuàng)性技術，沒有人知道接受了療法的Doug能活多久，更不敢奢望它能治愈白血病。然而在接受治療幾周后，Doug身體里的癌細胞開始銷聲匿跡。
據《Nature》的最新研究報告，在接下來的10年間，Doug的體內再也沒有出現過白血病的跡象，更有意思的是，當年被輸注的Car-T細胞，至今還活躍在他身體里的“抗癌第一線”。
△左圖：Doug Olson近期與家人慶祝75歲生日；右圖：在美國賓夕法尼亞大學接受CAR-T療法的臨床另一位患者Bill Ludwig與Carl June，不幸的是Bill在去年因新冠去世
這是目前CAR-T細胞治療慢性淋巴細胞白血病的最長緩解記錄，證實了這種”活體藥物”的巨大抗癌效力。正如Carl June在接受采訪時所說[2]：“基于以上結果，我們現在能總結說，CAR-T療法真的能治愈癌癥患者。”
但不可否認的是，實際醫(yī)療場景中的CAR-T療法，還無法讓所有人都達到這種程度。為什么CAR-T細胞能在Doug體內活躍10年呢？難道只是因為他比較幸運嗎？
CAR-T持續(xù)緩解背后 CD4+細胞群是關鍵
為了弄清治療經過，研究者利用質譜流式對兩位患者體內的CAR-T細胞進行長期的跟蹤檢測。他們發(fā)現：患者們都出現了高度激活的CD4+細胞群，它們在治療后期主導了CAR-T細胞群。
我們的免疫系統(tǒng)是一個龐大的細胞王國，單T細胞就包含了多種不同亞型，而細胞膜上以表達CD4糖蛋白作為T細胞受體的T細胞，便是CD4+T細胞。
在往常實驗中，CD4+T細胞是個容易被忽略的“配角”，它的主要職責在于產生細胞因子，激活免疫細胞發(fā)揮效用，是個不折不扣的“輔助者”，然而，在此項實驗過程中，科學家卻發(fā)現了它的“不簡單之處”。
原來，患者體內CAR-T細胞組成并非靜態(tài)。如患者1在治療前期，體內CD8+CAR-T細胞占據主導，但隨著時間推進它的占比會不斷下降，與之相對的是CD4+CAR-T細胞占比的攀升，到9.3年時，CD4+CAR-T細胞群幾乎完全掌控全局（占比超95%），類似的情況也發(fā)生在患者2身上。
△實驗追蹤的9.3年間，患者1的CD4+T細胞逐漸占據優(yōu)勢
這些數據表明2名患者體內CAR-T細胞經歷了兩個不同的階段：
1、初始抗癌階段：由CD8+CAR-T細胞主導，快速殺滅癌細胞；
2、長期緩解階段：由CD4+CAR-T細胞控制，這些“輔助者”會表現出持續(xù)的功能激活和增殖能力。
換言之，CAR－T治療癌癥的過程中，要靠多種不同Ｔ細胞亞型的配合輸出，而想要長久控制癌癥，得擁有占據絕對主導地位的、高度活化的CD4+CAR-T細胞群。
這或許也能解釋為何部分CAR-T細胞效果不理想的現象，如部分癌癥患者經歷化療后，T細胞活性較低，所生產出來的CAR-T細胞就有可能出現初始抗癌階段獵殺無力，后期緩解階段后繼乏力的情況。
因此，擁有健康、高活性的T細胞是生產高效CAR-T細胞的基礎。
長達10年的隨訪跟蹤，不但為CAR-T療法的長期治療效果和安全性提供了概念證明，也就抗癌反應和長期緩解相關的CAR-T細胞特征提供了新的見解。基于這些線索，眾多科學家也開始思考當前CAR-T治療的“進化之法”，我們也期待再生醫(yī)學能最終徹底治愈癌癥，改寫所有患者的命運。
Write in the last 寫在最后 CAR-T技術的面世無疑是癌癥治療的一座里程碑，盡管要到達最后的治愈終點，依舊有重重高山等待翻越，但科技革新不會停止，隨著CAR-T技術代次的更迭，其有效性、穩(wěn)定性進一步增強，“談癌色變”的時代終將成為過去式。 部分圖片來自網絡，侵刪? 參考資料： [1]?Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4?+?CAR T cells.https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6. [2]https://endpts.com/carl-june-we-can-now-conclude-that-car-t-cells-can-actually-cure-patients/
編輯：小果果，轉載請注明出處：http://www.448371.com/linchuang/lcyj/10826.html
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