Cell Death Dis：腫瘤源性外泌體ncRNAs在膠質(zhì)瘤的疾病進(jìn)展、檢測(cè)和耐藥性中的研究現(xiàn)狀

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是人類最常見且致死率最高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。盡管目前手術(shù)、放療和化療藥物都取得了一些進(jìn)展，但膠質(zhì)瘤的預(yù)后仍然很差。膠質(zhì)瘤的腫瘤微環(huán)境(TME)非常復(fù)雜，包括了許多細(xì)胞成分，如膠質(zhì)瘤細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞等，這些細(xì)胞間通過復(fù)雜通信網(wǎng)絡(luò)來實(shí)現(xiàn)彼此的通訊和調(diào)控。外泌體是最常見的一種細(xì)胞外囊泡，大小從40到160nm不等，可以作為蛋白質(zhì)、RNA和其他生物活性分子的載體來進(jìn)行細(xì)胞間的通信。最近的證據(jù)表明，膠質(zhì)瘤來源的外泌體(GDE)可在病變組織和循環(huán)血液樣本中被完整地檢測(cè)到，并可以轉(zhuǎn)移入受體細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)遺傳信息的傳遞和調(diào)控。非編碼RNA(ncRNA)主要包括microRNA(miRNA)、長鏈非編碼RNA(lncRNA)和環(huán)狀RNA(circRNA)，在人類轉(zhuǎn)錄組中占很大比例。據(jù)報(bào)道，GDE中廣泛的ncRNA在膠質(zhì)瘤的多種病理生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

圖1 膠質(zhì)瘤的腫瘤微環(huán)境

近日，來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院整形美容外科吳毅平課題組和神經(jīng)外科的研究人員以“Current landscape of tumor-derived exosomal ncRNAs in gliomaprogression, detection, and drug resistance”為題，在國際雜志CellDeath and Disease上發(fā)表綜述(2021, 9;12(12):1145)，介紹了GDE ncRNA在膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為、免疫調(diào)節(jié)、診斷潛力和治療耐藥等方面的作用，以及目前的局限性和前景。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的腦部惡性腫瘤，占惡性腦腫瘤的80%，異質(zhì)性高，致死性極強(qiáng)。世界衛(wèi)生組織根據(jù)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的組織學(xué)和分子特征，將其劃分為I-IV級(jí)。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是級(jí)別最高的膠質(zhì)瘤，也是最常見和最致命的亞型。目前，手術(shù)切除聯(lián)合放化療是GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。然而，由于惡性膠質(zhì)瘤特殊的解剖位置和高侵襲性，使其復(fù)發(fā)頻率較高并最終導(dǎo)致死亡，臨床療效仍不理想。各種細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，構(gòu)成了膠質(zhì)瘤復(fù)雜的TME。外泌體，特別是GDE分泌的外泌體，與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

在人類疾病中具有重要功能的ncRNA通常包括miRNA、lncRNA和circRNA。miRNA約為18-22bp，主要在轉(zhuǎn)錄后水平抑制靶向基因表達(dá)和沉默RNA。miRNA是目前研究最深入的ncRNA，異常表達(dá)的miRNA有助于膠質(zhì)瘤的生長和侵襲。LncRNA是一類長度超過200 bp的線性RNA，不具備編碼蛋白質(zhì)的能力，但可以調(diào)控基因表達(dá)。多種lncRNA參與了膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展，包括CRNDE、H19、XIST、GAS、Malat1、HOTAIR和SOX2OT。circRNA是一種共價(jià)封閉的單鏈環(huán)狀內(nèi)源性分子，具有多樣性、進(jìn)化保守性、相對(duì)穩(wěn)定性和特異性。circRNA通常作為腫瘤啟動(dòng)子或抑制子，通過競爭性結(jié)合miRNA來調(diào)節(jié)其親本基因的轉(zhuǎn)錄和剪接。lncRNA-和circRNA- miRNA-mRNA相互作用可能在改變膠質(zhì)瘤進(jìn)展和治療耐藥中發(fā)揮重要作用。

在膠質(zhì)瘤的各種病理生理過程中，GDE中廣泛存在的ncRNA參與了基因突變和表觀遺傳修飾。ncRNA可以選擇性包裹在外泌體中，擴(kuò)散到局部TME和全身血液中，具有穿越血腦屏障的能力。對(duì)于膠質(zhì)瘤的臨床管理，GDE ncRNA是潛在的準(zhǔn)確、無創(chuàng)傷、快速診斷標(biāo)志物，可用于監(jiān)測(cè)膠質(zhì)瘤進(jìn)展和治療效果。

在這篇綜述中，作者專注于GDE ncRNA在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。作者首先介紹GDE ncRNA如何調(diào)控膠質(zhì)瘤生物學(xué)行為，然后描述了GDE ncRNA在膠質(zhì)瘤免疫調(diào)控、診斷和耐藥等方面的最新研究進(jìn)展。最后作者還討論了目前GDEncRNA在膠質(zhì)瘤臨床應(yīng)用的局限性和前景，特別是在開發(fā)新型樹突狀細(xì)胞疫苗和新的抗癌靶向藥物載體方面進(jìn)行了闡釋。

圖2 外泌體源性ncRNAs在膠質(zhì)瘤中的生物功能

參考文獻(xiàn)：

Current landscape of tumor-derived exosomal ncRNAs in glioma progression,detection, and drug resistance. CellDeath Dis. 2021 Dec 9;12(12):1145.