新型免疫細胞療法讓52名患者腫瘤縮小或完全消失

摘要：共有52名患者其中44名滑膜肉瘤患者和8名黏液樣圓細胞脂肪肉瘤患者（MRCLS）。36%的患者對新型細胞療法有反應，腫瘤縮小或在某些情況下完全消失。該療法對滑膜肉瘤患者比對MRCLS患者更有效。TCR-T細胞療法可以有效地靶向實體瘤，并為將這種方法擴展到其他實體惡性腫瘤提供了基礎。

滑膜肉瘤是源于關節、滑膜及腱鞘滑膜的軟組織的惡性腫瘤。以四肢的大關節為好發部位，也可發生于前臂、大腿、腰背部的肌膜和筋膜上。主要臨床癥狀為局部腫脹、腫塊、疼痛，活動受限為主。以手術治療為主。

黏液樣脂肪肉瘤屬于惡性腫瘤，早期發現后積極進行治療一般可以治好。如果患者未及時就診或病灶范圍較大，則治愈難度相對較高。該疾病主要與遺傳、不良生活習慣等因素有關，常發生于四肢深部組織，如腹膜后、盆腔等處。

2024年3月27日，Adaptimmune公司聯合紀念斯隆-凱特琳癌癥中心、華盛頓大學醫學院、德州大學MD安德森癌癥中心等多家機構的研究人員，在《柳葉刀》發表了題為：Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial 的臨床研究論文。

在這項國際性、開放標簽的2期臨床試驗中，TCR-T細胞療法afamitresgene autoleucel在晚期滑膜肉瘤和黏液樣圓細胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者中產生了持久緩解。這項臨床試驗表明，TCR-T細胞療法可以有效地靶向實體瘤，并為將這種方法擴展到其他實體惡性腫瘤提供了理論基礎。

研究團隊表示，對于這些罕見肉瘤，一旦開始擴散，患者的治療選擇很少，五年生存率很低。標準的免疫療法對肉瘤效果不佳，因此，迫切需要開發新的治療方法。

共有52名患者在北美和歐洲的23個醫療中心參與了這項2期臨床試驗，其中44名滑膜肉瘤患者和8名MRCLS患者。36%的患者（19/52人）對治療有反應，腫瘤縮小或在某些情況下完全消失。該療法對滑膜肉瘤患者比對MRCLS患者更有效。平均而言，滑膜肉瘤患者的反應持續時間略高于11個月，而MRCLS患者的反應持續時間略高于4個月。大多數患者在癌癥緩解一段時間后復發。到目前為止，有少數在初始治療后腫瘤消失的患者沒有復發。

TCR-T細胞療法示意圖

在所有患者中，平均生存期略高于15個月，一年生存率為60%。在滑膜肉瘤患者中，腫瘤對初始治療顯示完全應答（即單次治療后腫瘤完全消失），一年生存率為90%，兩年生存概率為70%。

該臨床試驗中使用的TCR-T細胞療法由Adaptimmune公司開發，該療法名為afamitresgene autoleucel (afami-cel)。HLA肽復合物呈遞來自細胞內靶蛋白的肽段，T細胞受體（TCR）靶向并結合特定的HLA肽復合物，導致相關細胞的靶向和破壞。不幸的是，天然的T細胞受體與癌癥靶點的結合往往非常差，因為癌癥蛋白質與天然產生的蛋白質非常相似，并且非常善于逃避免疫系統。識別“自我蛋白質”的T細胞受體在人類早期發育中被消除。Adaptimmune公司利用免疫系統并使用工程化T細胞受體來對抗癌癥。與其天然對應物不同，親和力增強的T細胞受體可以識別并結合癌細胞，從而刺激免疫系統靶向并破壞癌細胞。

關于TCR-T

TCR-T的全稱是“T細胞受體工程化T細胞療法”，主要通過基因編輯技術，將能特異性識別腫瘤抗原的T細胞受體（TCR）基因導入患者自身的T細胞內，使其表達外源性TCR，從而具有特異性殺傷腫瘤細胞的活性。

同樣是對患者的T細胞進行體外改造，再輸回至患者體內，TCR-T與CAR-T兩種細胞療法對腫瘤細胞的識別機制存在差異。

CAR-T依靠人工設計的單鏈抗體片段（CAR），識別腫瘤表面的抗原，通過胞內刺激分子傳遞信號，進而激活T細胞。

而TCR-T則更類似于人體中天然的T細胞，主要依靠親和力優化的、或者是純天然的TCR識別腫瘤MHC分子呈遞的抗原，通過TCR-CD3復合物向胞內傳遞刺激信號。

因此，TCR-T不光能夠識別腫瘤表面的抗原，更能夠識別腫瘤內部成百上千個抗原。正因如此，使TCR-T更適合應用于實體瘤治療。