細胞因子在CAR-T治療癌癥中的重要作用

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腫瘤浸潤性炎癥細胞被腫瘤細胞分泌到腫瘤微環境的細胞因子所吸引，首先，它們通過產生活性氧、分泌促炎細胞因子和介導細胞毒作用，構成了對抗腫瘤的初始防線。然而，當這種促炎環境與TME的慢性炎癥發展相平衡時，會導致局部組織微環境轉變為促進腫瘤生長的狀態。TME細胞利用細胞因子的功能，對免疫細胞的增殖、分化、激活、遷移和存活產生負面影響，構成了一個不利的微環境。因此，細胞因子在調節抗腫瘤反應、細胞轉化和惡性腫瘤的增殖中扮演著重要的角色。

IL-6被認為是腫瘤發生發展過程中的重要細胞因子。研究表明，不同類型癌癥(如黑色素瘤、結直腸癌等)患者血清中的IL-6濃度過高與患者的預后不良有關。一項研究表明，shRNA-IL-6基因敲除的ssCART-19細胞在注入小鼠體內后，導致IFN
-γ、TNF、IL-2和IL-17A細胞因子水平升高，而IL-10和IL-6水平下降，對抑制荷瘤小鼠有明顯的增強效果。但在4周后會在大部分組織器官中出現，因此，說明shRNA-IL-6基因敲除的ssCART-19延長了荷瘤小鼠的存活時間，但具有潛在的免疫毒性。因此，更好地了解和利用細胞因子在腫瘤的生物發生中的作用，對提高CAR-T細胞的治療效果，變得越來越重要。

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圖3：shRNA-IL-6基因敲除的ssCART-19細胞注入小鼠體內細胞因子變化

干擾素-?是一種有效的促炎劑，除了刺激促炎巨噬細胞和誘導Treg細胞凋亡外，它還對腫瘤細胞具有細胞抑制、抗增殖和促凋亡作用，在細胞免疫和抗腫瘤反應中發揮重要作用。干擾素-?的主要來源是天然免疫細胞、NK細胞和NKT細胞以及獲得性免疫細胞、CD4+和CD8+T細胞。IFN-γ除具有抗腫瘤作用，也可以幫助腫瘤逃脫免疫監視，據報道肝癌、乳腺癌和黑色素瘤模型表明，長期低劑量干擾素?可導致腫瘤生長，并誘導與T細胞活性障礙有關的分子PD-L1、PD-L2、CTLA-4和Foxp3的表達。結合IFN-γ的作用，文獻報道了IL-6/IFN-γ雙敲除CAR-T細胞在體外可減少PBMC釋放多種細胞因子，為臨床應用提供了一種有希望的策略。

圖4：IFN-γ逃脫免疫監視作用，促進PD-L1等表達

細胞因子釋放綜合征（CRS）

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