董晨教授：免疫治療讓難以攻克的疾病有了治愈的希望

中科院院士、免疫學家董晨教授

導讀

正常的免疫系統是人體健康的基本條件，諸多疾病（如紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，白塞病，干燥癥等）往往與免疫功能失調有關。

?

近年來，各類免疫疾病發病率漸升，免疫治療方法也應運而生，讓人們看到了一些難以攻克的疾病有了治愈的希望。

?

那么，免疫疾病的發病原理是什么？免疫治療的效果和局限性在哪里？免疫學未來在哪里？中科院院士、免疫學家董晨教授，為我們講述免疫疾病和免疫治療諸多焦點問題。

免疫系統是一個非常重要的系統，跟人體其他各大系統一樣，由多種不同的細胞組成。免疫細胞，通常在我們的血液中大量存在，組成血液系統血液中的一個主體。

?

從造血干細胞到免疫細胞

血液里的細胞除了紅細胞、血小板等等，剩下都是免疫系統的組成部分（包括巨噬細胞，中性粒細胞，樹突狀細胞、自然殺傷性細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞等等）。

?

其中，免疫細胞最主要的家族當屬淋巴細胞，包括B淋巴細胞，T淋巴細胞和NK淋巴細胞。B淋巴細胞，實際上是火箭軍，發射導彈，對病菌感染進行抑制，對病菌進行清除，這是體液免疫。T淋巴細胞，依靠細胞免疫發揮作用。

?

麥克斯 · 庫珀和杰克 · 米勒

?

B淋巴細胞和T淋巴細胞，由美國科學家麥克斯 · 庫珀和澳大利亞的科學家杰克 · 米勒發現，兩位科學家于2019年同時獲得拉斯克的基礎醫學大獎。

02

在感染中，B細胞和T細胞分別發揮不同作用。先講T細胞，通常被分成兩大類，第一類是CD4+T細胞，功能是產生細胞因子，也稱輔助型的T細胞（Th）。第二類是CD8+T細胞，功能是產生細胞裂解酶，也稱殺傷性的T細胞（CTL），負責被對病毒感染的細胞和腫瘤細胞進行攻擊。

?

淋巴細胞在免疫應答和免疫反應中分別起哪些作用？病毒入侵人體以后，人體免疫系統如何識別、如何發揮功能、如何消滅病毒，目前已有比較深入的了解。

?

免疫反應分成兩個階段，第一個階段是先天免疫的應答階段，人體在病毒感染的初期，會產生大量的干擾素。這個階段特點：來得快，在病毒感染后1~2天就開始出現；但去得也快，在5~6天就已經降到一個低點，特異性不強。在先天免疫應答階段中，不論何種病毒侵入，都是同樣的程序，沒有在乎病毒的特異性，也不能夠產生很好的免疫劑。

?

第二階段，主要起作用的就是B細胞和T細胞，這一階段也叫做獲得性免疫（Adaptive immunity）。麥克斯 · 庫珀發現：B細胞產生的抗體，能阻止侵入人體的病毒可進一步地感染人體細胞，能夠識別和結合的是細胞外病毒。

?

抗體免疫應答，也稱體液免疫，主要清除在細胞外的病毒；效應T細胞免疫應答也稱細胞免疫，主要是消除已經被病毒感染的細胞。因此，免疫系統可以識別和清除兩個不同位置的病毒。

?

B細胞和T細胞還有一個特點，抗體和T細胞在感染以后還是繼續存在，這就形成了“免疫記憶”。免疫記憶是一個特異性，比如說人體被流感感染以后，針對流感的抗體和T細胞的數量就會增加，所以對有些病毒人體能夠終身免疫。

?

免疫記憶，是研發各類疫苗的免疫學基礎。如果用疫苗激活了人體特定的B細胞和T細胞，則它們能夠在人體內長期預存的話，這樣就可形成相對長時間的保護，而且人類不用直接感染病毒就獲得了保護能力和免疫劑。

03

用免疫系統來抵抗腫瘤，這是免疫學家的夢想。2013年，美國科學雜志正式把免疫治療列為除手術、放療、化療以外的第四種正式治療治療癌癥的手段。

?

美國癌癥研究中心的Steven A. Rosenberg（史蒂芬 A. 羅森伯格）博士是探索免疫細胞治療癌癥的先行者，他發現腫瘤組織里面有大量的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），他把這類T細胞拿到體外來擴增，然后回輸給病人，發現有比較好的效果。

?

基于這個原理，美國賓夕法尼亞大學卡爾 · 朱恩（Carl H. June）教授進一步創建了CAR-T細胞治療，就是不用腫瘤浸潤的淋巴細胞，而是用腫瘤病人的外周血液里的淋巴細胞，給這些T細胞加上CAR（嵌合抗原受體），能夠精準識別血液里的腫瘤細胞。這種療法在治療白血病時取得成功。

?

在實體瘤方面，2018年諾貝爾獎頒發給了兩位免疫學家，美國免疫學家詹姆斯 · 艾利森（James P Alison）和日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo），他們考慮如何利用免疫系統來抵抗腫瘤，幫助腫瘤病人治愈腫瘤。這兩位科學家倡導免疫檢查點（如PD-1和CTLA-4等）阻斷療法，這是在黑色素瘤治療方面做臨床試驗。

?

從圖示可以看到，其中的一個藥物藍線展示的它對病人有20%左右的治愈率，紅線是這個藥加上了另外一個藥，雙藥聯合治療。對于晚期的黑色素瘤的這些腫瘤病人，大概有60%左右的病人能夠完全被治愈，能夠延長三年以上的存活，這說明免疫檢查點阻斷療法或者免疫療法能夠幫助一些晚期腫瘤的病人完全康復。

?

這一類療法在世界各國不斷地開展研發和臨床試驗。