肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等，12大常見實體瘤CAR-T療法進展全覽（二）

前列腺癌是全球男性泌尿系統中最常見的癌癥，每年有超過37萬的男性因前列腺癌離世。轉移性的前列腺癌患者的5年生存率只有30%，中位生存期只有10個月～21.7個月，預后很差，盡管放化療和激素療法在治療前列腺癌中取得了顯著進展，但是晚期前列腺癌患者可以獲得治療仍舊有限。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)被認為是十分有潛力的、治療前列腺癌的靶點，但是臨床實踐中需要考慮到如何將PSMA-CAR-T細胞轉移到前列腺癌附近。一項研究發現通過阻斷T細胞中的轉化生長因子-β(TGFβ)信號傳導可以有效地將PSMA-CAR-T細胞轉運到腫瘤部位，在治療后晚期前列腺癌患者的中位生存期達到了15.9個月，同時治療安全性良好。

此外前列腺癌治療可供選擇的靶點還有EpCAM(NCT03013712)和NKG2DL(NCT04107142)等，不過目前還需要等待后續的臨床試驗結果。綜合來看，CAR-T細胞療法在前列腺癌治療中有著不錯的治療潛力。

結直腸癌是全球癌癥的第二大死亡原因，僅次于肺癌。近些年來，由于篩查技術的進步和治療方案的發展，早中期結直腸癌患者已經可以獲得較好的預后。然而，轉移性CRC仍然是一個棘手的問題。

不過相對而來，在很早以前，轉移性CRC患者就一直是CAR-T細胞治療研究的重點。早在1990年代，CAR-T細胞療法就開始了針對結直腸癌的第一次臨床試驗。在兩項1期試驗中，轉移性CRC患者接受了TAG72-CAR-T細胞治療，一項通過靜脈輸注，另一項通過肝動脈輸注，研究中發現CAR-T細胞轉移到結直腸癌很困難，但是卻證實了CAR-T細胞療法在結直腸癌治療中的安全性。

目前針對結直腸癌的主要治療靶點包括：CEA(NCT02349724)、MUC1(NCT05239143)、MSLN(NCT05089266)、EpCAM(NCT05028933)、HER2(NCT04660929)、NKG2DL(NCT04550663)和GUCY2C(NCT05287165)等。

其中CEA被認為是轉移性結直腸癌治療最有希望的靶點，作為血清標志物，大約有98.8%的結直腸癌患者會表達CEA。在一項1期臨床試驗(NCT02349724)中，10名轉移性CRC患者系統地接受了CEA-CAR-T細胞治療；即使在高劑量的治療水平下，CEA-CAR-T細胞治療也有效且耐受性良好。7名在先前治療中出現疾病進展的患者接受治療后病情穩定，其中2人穩定超過30周，另外2人出現腫瘤縮小。未觀察到與CAR-T細胞治療相關的嚴重不良事件。

對于結直腸癌來說，已經有多個靶點被證實是可行且有效的，因此結直腸癌有望在未來成為CAR-T細胞療法開拓實體瘤治療的一個重要領域。

肺癌、胃癌和肝癌被稱為中國癌癥的“三座大山”，其中胃腺癌占所有胃癌發病人數的90%以上，盡管胃癌的治療方案在不斷改進和創新，但是晚期胃癌患者的治療選擇仍舊有限。而CAR-T細胞就被證實可以在晚期癌癥治療中發揮出良好的治療效果，已經有多項抗原靶點可供選擇。

針對胃癌的CAR-T細胞療法常選擇的靶點包括Claudin(CLDN)18.2、HER2、CEA、EpCAM、CLDN18.2、MSLN、MUC1、NKG2DL、EGFR、B7H3等。其中Claudin(CLDN)18.2被認為是極具潛力的胃癌治療靶點，存在于70%的原發性胃腺癌及其轉移灶中。

在一項正在進行的、開放標簽、單臂的1期臨床試驗中，三種不同劑量的CLDN18.2-CAR-T細胞被用于治療CLDN18.2+胃腸道癌；37名患者接受了治療，94.6%的患者出現1級或2級CRS，但未出現嚴重的不良反應；ORR為48.6%，疾病控制率（DCR）為73.0%；接受治療后胃癌患者的ORR和DCR分別達到57.1和75%，GC患者的6個月OS率達到81.2%。這一研究結果證實了CLDN18.2-CAR-T細胞療法在胃癌治療中的安全性和有效性，有望進一步推動其在胃癌治療中的進展。

總體來說，很多研究人員還在胃癌的CAR-T細胞療法中加入了其他的治療方法，進一步提高了CAR-T細胞療法的有效性。因此，胃癌很可能成為CAR-T細胞療法的另一個突破口。

說完胃癌，自然就該說說肝癌。肝癌不僅是中國的癌癥三座大山之一，同時也是世界癌癥死亡第3大原因。85%-90%的原發性肝癌是肝細胞癌(HCC)，盡管在肝癌治療中靶向治療和免疫治療較以往取得了較好的效果，但肝癌的預后仍然很差。

在針對肝癌的治療中，CAR-T細胞療法常選擇的治療靶點包括：Glypican-3(GPC3)、CEA以及DR5（NCT03941626）、MG7（NCT02862704）、HER2（NCT04842812）和TGFβ（NCT03198546）。

大約有72%的肝細胞癌患者表達GPC3，有53%的血清GPC3水平顯著升高。在已發表的1期試驗結果中（NCT03198546），可以分泌IL-7和CCL19的GPC3-CAR-T細胞被注射到一名晚期HCC患者的瘤內，結果發現腫瘤在30天內被消除；患者出現嚴重發燒，但是未觀察到其他嚴重副作用。

在另外一項1b期HITM-SIR臨床試驗中，接受CEA-CAR-T細胞治療的6名CEA+肝轉移患者未觀察到4級或5級毒性、嚴重CRS或神經毒性；患者即使接受常規治療失敗后仍舊有治療反應。

除此之外，在一項單臂、開放標簽的2期臨床試驗(NCT02541370)中，21名晚期HCC患者接受了CD133-CAR-T細胞治療，結果顯示：接受治療后1人PR，14個人的疾病穩定時間（SD）從2個月至16.3個月不等；4名患者出現3級高膽紅素血癥，2名出現3級貧血，未發生其他嚴重不良事件。這些發現表明，CD133-CAR-T細胞在晚期HCC患者中具有抗腫瘤功效和低毒性。

需要進一步的研究確認CAR-T細胞療法在肝癌中的治療作用，在可供選擇的治療靶點中，CAR-T細胞療法顯示出良好的耐受性和治療效果。

至此，不論是女性中高發的乳腺癌還是男性中高發的前列腺癌，以及中國人的“癌癥三座大山”，以及正在逐漸攀升的結直腸癌，相關的CAR-T細胞療法進展已經盤點完畢。那么針對“癌癥之王”胰腺癌以及另一大女性常見癌種卵巢癌，CAR-T細胞療法又有哪些進展呢？