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免疫治療是當今癌癥研究的一個重點領(lǐng)域，除了大家已經(jīng)很熟悉的PD-(L)1抑制劑外，不斷地有新的免疫治療藥物問世。

近日，耶魯癌癥中心的Roy S. Herbst等人就研究發(fā)現(xiàn)，兩種新的免疫治療藥物Oleclumab和Monalizumab，分別與PD-L1抑制劑Durvalumab聯(lián)合使用都可大幅提升療效^[1]。

在III期非小細胞肺癌患者中，相比于單獨使用Durvalumab，Oleclumab或Monalizumab的加入分別讓患者病情進展或死亡的風險降低了56%和58%。

Herbst博士

這兩種新型免疫治療藥物中，Oleclumab靶向的是CD73分子^[2]。CD73存在于癌細胞和免疫細胞表面，是一個AMP酶，可以將AMP水解成腺苷。在正常情況下，細胞外的ATP是一個促炎信號，但癌細胞會利用CD73、CD39等分子將其水解成抑制炎癥的腺苷，以此逃避免疫攻擊^[3]。不久前我們就介紹過一個靶向這一通路的CD39抑制劑（全新免疫檢查點抑制劑! 靶向CD39的免疫藥物TTX-030登場, 實現(xiàn)胃癌61%客觀緩解率）。

CD73和CD39等分子一起，將促炎的細胞外ATP水解成抑制炎癥的腺苷

而Monalizumab則是靶向NKG2A分子，阻止其與HLA-E結(jié)合^[4]。很多腫瘤中都存在HLA-E分子的過表達，當其與免疫細胞上的NKG2A結(jié)合后就會觸發(fā)免疫抑制信號，減少細胞因子的分泌，降低T細胞和NK細胞對癌細胞的殺傷能力^[5]。

HLA-E與NKG2A結(jié)合，抑制T細胞和NK細胞功能

這兩種新型的免疫治療藥物能否與PD-(L)1抑制劑聯(lián)用，增強治療效果呢？研究人員招募了189名III期非小細胞肺癌患者，在完成放療后按1:1:1分配接受Durvalumab單藥治療、Durvalumab+Oleclumab聯(lián)合治療或Durvalumab+Monalizumab聯(lián)合治療。

這些患者中位年齡65歲，68.3%是男性，93.1%吸煙或曾經(jīng)吸煙，42.9%的組織學(xué)類型為鱗癌，34.9%接受過順鉑化療。三組患者中，分別有68.7%、50%和51.6%的患者評估過腫瘤的PD-L1表達。

研究發(fā)現(xiàn)，無論是靶向CD73的Oleclumab，還是靶向NKG2A的Monalizumab，都顯著改善了治療的效果。單獨使用Durvalumab的客觀緩解率只有17.9%，而加入Oleclumab或Monalizumab后，客觀緩解率分別提升到30.0%和35.5%。

Oleclumab和Monalizumab的加入均顯著提高了客觀緩解率

中位隨訪11.5個月后，Durvalumab單藥治療組、Durvalumab+Oleclumab組和Durvalumab+Monalizumab組患者的1年無進展生存率分別為33.9%、62.6%和72.7%，中位無進展生存期分別為6.3個月、未達到和15.1個月。

相比于單獨使用Durvalumab，Oleclumab和Monalizumab的加入分別讓患者疾病進展或死亡的風險降低了56%和58%。

兩聯(lián)合治療組的無進展生存期均優(yōu)于Durvalumab單藥治療

安全性上，Oleclumab和Monalizumab的加入并沒有帶來額外的不良反應(yīng)，三組患者中3級及以上較為嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為39.4%、40.7%和27.9%。常見的嚴重不良反應(yīng)包括咳嗽、呼吸困難、肺炎、虛弱和瘙癢。

在試驗中，三組患者分別有16.7%、15.3%和14.8%因不良反應(yīng)停止治療，10.6%、6.8%和4.9%在最后一劑藥物后90天內(nèi)死亡，可能與不良反應(yīng)相關(guān)。

論文作者Herbst博士表示：“這些新數(shù)據(jù)有可能改變晚期非小細胞肺癌患者的護理標準，為我們提供新的治療選擇，從而對患者的生活產(chǎn)生重大影響。我期待看到第三階段試驗的啟動，以幫助收集對這些聯(lián)合治療的更多見解，并更好地確定哪些患者將從每種聯(lián)合治療中受益，以幫助個性化有效的治療。”

參考文獻：

[1]. Herbst R S,Majem M, Barlesi F, et al. COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug PlatformStudy of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab inPatients With Unresectable, Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal ofClinical Oncology, 2022: JCO. 22.00227.

[2]. Geoghegan J C,Diedrich G, Lu X, et al. Inhibition of CD73 AMP hydrolysis by a therapeuticantibody with a dual, non-competitive mechanism of action[C]//MAbs. Taylor& Francis, 2016, 8(3): 454-467.

[3]. Vultaggio-PomaV, Sarti A C, Di Virgilio F. Extracellular ATP: A feasible target for cancertherapy[J]. Cells, 2020, 9(11): 2496.

[4]. André P, DenisC, Soulas C, et al. Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotesanti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells[J]. Cell, 2018, 175(7):1731-1743. e13.

[5]. van Hall T,André P, Horowitz A, et al. Monalizumab: inhibiting the novel immune checkpointNKG2A[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2019, 7(1): 1-8.

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