免疫治療副作用又有新花樣: 不可小視的動脈粥樣硬化, 應該怎樣預防?

間充質干細胞、免疫細胞、外泌體源頭實驗室
免疫治療如今已成為癌癥治療的一個主要方法,治療花費越來越低,使用的患者越來越多。而隨著使用免疫治療的患者增多,一些在臨床試驗中未被發現的免疫治療副作用也逐漸顯現出來,動脈粥樣硬化就是其中之一[1]
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目前規模最大的一項病例對照分析就顯示,相比年齡、既往心血管病史和癌癥類型相比配的對照組患者,使用免疫治療的患者在治療開始后2年內的粥樣硬化斑塊體積增長快了3倍以上,心血管事件的發生率從1.37起/100人年增加到了6.55起/100人年,提高了3.8倍[2]
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  • 免疫治療為什么會導致動脈粥樣硬化?

  • 動脈粥樣硬化會造成怎樣的后果?

  • 免疫治療的患者又該如何預防動脈粥樣硬化呢?
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免疫治療副作用又有新花樣: 不可小視的動脈粥樣硬化, 應該怎樣預防?
1
什么是動脈粥樣硬化
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動脈粥樣硬化可以說是一種“富貴病”。隨著人們生活水平的提高,油脂和膽固醇的攝入量也越來越高。過多的膽固醇沉積到動脈血管上,形成粥樣硬化斑塊,造成動脈粥樣硬化。
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隨著粥樣硬化斑塊的發展,動脈壁的彈性減退,脆性增加,可能造成血管瘤。同時,斑塊向血管內凸起,血小板在斑塊處聚集,形成血栓,造成血管阻塞。有的粥樣硬化斑塊還會在情緒激動、血壓升高等情況下破裂,導致斑塊內沉積的物質進入血液成為栓子,阻塞其它血管。
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據統計,2017年在中國造成死亡人數最多的兩種疾病分別是中風和缺血性心臟病。而動脈粥樣硬化正是這兩種疾病最重要的病因。
免疫治療副作用又有新花樣: 不可小視的動脈粥樣硬化, 應該怎樣預防?
粥樣硬化斑塊的發展過程
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2
免疫治療
為什么會引起動脈粥樣硬化
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在動脈粥樣硬化的病理過程中,除了膽固醇的沉積,人體的免疫系統也扮演了很重要的角色。粥樣硬化斑塊中的氧化型低密度脂蛋白等脂類成分,會引來巨噬細胞、T細胞等免疫細胞。
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在膽固醇沉積較慢時,這些免疫細胞可以吞噬清除粥樣硬化斑塊中的膽固醇等脂類物質,逆轉粥樣硬化斑塊。但在通常情況下,膽固醇的沉積速度大于清除速度,這些免疫細胞則會在斑塊中持續形成炎癥,造成血管壁的氧化損傷,反倒促進了斑塊的發展。
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免疫系統在動脈粥樣硬化中的病理作用
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也就是說,抑制炎癥對動脈粥樣硬化有保護作用。而腫瘤的免疫治療恰恰是要增強炎癥,通過免疫反應來清除腫瘤,也就難免促進粥樣硬化的發展了。研究顯示,在高脂血癥的小鼠中,PD-L1的缺陷或PD-1的抑制,都會提高粥樣硬化斑塊內的炎癥水平,讓粥樣硬化斑塊體積增長的更快[4,5]
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另一個常用的免疫治療靶點CTLA-4也不例外。在小鼠模型中,使用CTLA-4抑制劑會增加粥樣硬化斑塊的大小,而過表達CTLA-4可以減少動脈粥樣硬化[6,7]
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3
免疫治療中
如何預防動脈粥樣硬化
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動脈粥樣硬化的預防無外乎兩個方面,一是生活方式干預,二是降脂藥物
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在生活方式方面,動脈粥樣硬化和癌癥有很多共同的風險因素,比如吸煙、飲酒、肥胖等等。健康飲食、適當鍛煉這些粥樣硬化的預防措施,對癌癥患者也有益處。
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而藥物降脂方面,有些人可能會擔心,使用降脂藥物會不會影響免疫治療的效果?特別是腫瘤的免疫治療中還存在一個“肥胖悖論”——肥胖的人容易患癌,但身體肥胖、血膽固醇水平高的癌癥患者免疫治療效果更好。使用降脂藥后,膽固醇水平低了,免疫治療的效果會不會變差?
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這種擔心其實是多余的。幾項臨床研究顯示,在免疫治療過程中使用他汀類藥物,不但不會降低免疫治療的效果,還與客觀緩解率的改善和無進展生存期、總生存期的延長相關[8,9]。這可能與他汀促進抗原提呈的作用有關[10]
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免疫治療副作用又有新花樣: 不可小視的動脈粥樣硬化, 應該怎樣預防?
他汀類藥物與接受免疫治療的患者更長的生存期相關
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不過,也有研究顯示,免疫治療中使用他汀類藥物與肌肉病變的風險增加有關[11]。免疫治療患者該如何安全地降脂,或許還需要更多的研究。
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參考文獻:

[1].?Vuong J T,Stein-Merlob A F, Nayeri A, et al. Immune Checkpoint Therapies andAtherosclerosis: Mechanisms and Clinical Implications: JACC State-of-the-ArtReview[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2022, 79(6): 577-593.

[2].?Drobni Z D, AlviR M, Taron J, et al. Association between immune checkpoint inhibitors withcardiovascular events and atherosclerotic plaque[J]. Circulation, 2020,142(24): 2299-2311.

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