綜述細解 | CAR-T細胞療法進化史——CAR-T細胞療法治療血液系統惡性腫瘤之旅（一）

近些年來，癌癥治療技術突飛猛進，其中具有代表性的一種治療方式是免疫療法，而CAR-T細胞免疫療法毫無疑問是免疫治療中最閃耀的一支。自2017年8月和2017年10月兩款獲批上市分別用于白血病和淋巴瘤治療的Kymriah和Yescarta開始，CAR-T細胞療法在血液系統惡性腫瘤治療中發揮著越來越重要的治療作用。

盡管CAR-T細胞療法面臨著很多挑戰，但是越來越多的臨床研究正在不斷推動這項新技術走進患者，多種新的聯合治療方式也在不斷提升CAR-T細胞療法的治療效果。現在，讓我們從CAR-T細胞療法進化史、CAR-T細胞療法臨床試驗結果、CAR-T細胞聯合療法和CAR-T細胞療法未來如何提升4個方面回顧，以史為鑒，更好地了解CAR-T細胞療法發展的過去、現在和未來。今天我們先來看第一部分：CAR-T細胞進化史。

任何事物的發展都不是一蹴而就的——CAR-T細胞療法的發展亦如是。

自Eshhar構建了第一個表達抗原受體的CAR-T細胞治療技術以來，直至今日，CAR技術已經發展至第5代（現有的CAR-T細胞治療技術一般以第2代CAR-T細胞治療技術為基礎，因為其已經具備成熟的腫瘤殺傷作用）。

當我們回過頭再去看CAR-T細胞療法的發展進程的時候，就會發現CAR-T細胞療法和游戲打怪升級有著異曲同工之妙。

如果把癌細胞比作BOSS的話，很顯然我們需要做的第一件事情就是找到BOSS，所以在第一代CAR-T細胞療法的設計，是讓CAR-T細胞可以識別癌細胞的特定抗原，從而找到癌細胞并發揮殺傷作用。

我們光找到癌細胞還不行，打不過癌細胞的話還是消滅不了癌細胞。在這個過程中，人們發現T細胞激活發揮殺傷作用不僅需要識別抗原，還需要另外一個信號來啟動T細胞，這就是共刺激域信號，因此在這個基礎上，二代CAR-T細胞療法誕生。至此，CAR-T細胞療法基本成型，擁有了較好的對抗癌細胞的能力。但是在面對狡猾的癌細胞時，CAR-T細胞需要更強大的武器。

二代CAR-T細胞療法已有了較好的對抗癌細胞的能力，因此后面的CAR技術的升級，主要在于提升CAR-T細胞的戰斗力：

不斷升級的CAR技術使得CAR-T細胞不僅數量更多而且單體的殺傷作用更強，這就使得CAR-T細胞療法的治療效果得到了有效提升。

CAR-T細胞療法發揮治療作用，最基礎的一點是找到癌細胞特異性的抗原特征，這樣CAR-T細胞療法才可以完成第一步：找到BOSS癌細胞。而之所以CAR-T細胞療法率先在血液惡性腫瘤中獲批，是因為血液惡性腫瘤恰恰有這樣特殊的靶點，這些特殊的靶點僅在血液惡性腫瘤癌細胞上表達，但是在正常細胞中很少表達甚至不表達。其中最具有特異性的就是CD19和BCMA靶點，目前獲批上市的CAR-T細胞療法都是基于這兩個靶點，它們就像是信標一樣，指引著CAR-T細胞精準找到癌細胞。

除此之外，還有一些比較多的待開發的血液系統腫瘤的治療靶點，包括：CD20和CD22，還有TAA、CD23、CD30、CD33、 SLAMF 、ROR1、GRP78、 CD138等。

到這里，CAR技術已經是一個相當成熟的技術了，但是要應用于人體還需要制備CAR-T細胞的原材料：T細胞。目前CAR-T細胞制備使用的T細胞主要來源于患者自身，來源于患者自身的T細胞可以有效地避免免疫排斥反應的發生。其主要的制備流程如下：

最后則是將制備好的CAR-T細胞回輸進患者體內，在這之前需要注意的是：患者體內往往存在影響CAR-T細胞發揮作用的抑制類免疫細胞（比如調節性T細胞和髓源性抑制細胞），因此需要對患者進行預處理，為CAR-T細胞治療的回輸創造較為良好的環境。

目前，CAR-T細胞治療技術已經邁過了最困難的階段，現在需要做的是如何在更多的患者群體中取得更好的治療效果。那么在完成了CAR-T細胞療法的升級之后，CAR-T細胞療法在臨床治療中又取得了怎樣的治療效果呢？敬請期待下一篇：CAR-T細胞療法的治療血液惡性腫瘤的臨床試驗結果。