「異體」崛起之日，CAR-T降價之時？

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規模化，CAR-T的天價痛點

縱觀全球已經獲批的CAR-T產品，高價似乎是大家最大的特點。與海外藥企對比，國內CAR-T產品的售價幾乎僅為海外市場的一半，但即使如此，價格依然成為CAR-T療法被詬病的地方。

市場將CAR-T療法視作天價，但藥企實則也很委屈，因為它們真得是“賣一個，賠一個”。

作為國內第二款上市的CAR-T產品，藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（倍諾達）曾被寄予厚望，然而2021年財報卻顯示，2021年倍諾達的銷售額僅為3079.7萬元，毛利為900萬元，毛利率為29.4%。

這還沒有包括檢測、人力和冷鏈物流成本，再加上藥企高昂的研發費用，即使CAR-T療法定價129萬元，其中的利潤也是很薄的，甚至暫時陷于虧損。

如果CAR-T療法本身不進行變革，那么藥企實則并沒有太大的降價空間，“平價”也就成為患者最美好的幻想。

而CAR-T療法之所以如此昂貴，是因為目前其完全是“按需定制”，基于患者自體細胞進行改造。

醫生首先需要從患者外周血中提取T細胞，并在體外對這些細胞進行基因改造，給它們裝上識別癌細胞表面特定抗原的“嵌合抗原受體”（CAR），使之能夠靶向在腫瘤細胞表面表達的靶抗原。然后，再通過體外擴增、純化后，將其輸注回患者體內。整個生產周期在半個月以上，如Yescarta需要16-18天，諾華的Kymriah為22-29天。

不同患者的T細胞存在明顯差異，這就讓CAR-T療法的生產過程難以被標準化監控，GMP驗證十分困難，很難形成規模效應。

尤其最關鍵的是遞送載體環節，如果無法形成規模，那么生產成本很難進一步下降。

慢病毒是當下最主流遞送載體，直接參與CAR轉染T細胞的關鍵過程。目前，全球僅有葛蘭素史克、Oxford、BioMedica等幾家企業具有病毒載體制備的核心技術及規模化生產工藝，并且得到監管機構的認證。

在理想的狀態下，病毒載體的成本占比應該僅在4-5％，然而如若病毒載體產量不佳時，對成本影響極大。以葛蘭素史克的慢病毒載體生產為例，生產100劑CAR-T慢病毒載體時，成本到達2.5萬美元/劑，當產量提升至1000劑時，成本約下降至4000美元/劑；進一步提升產量至10000劑時，成本將驟降至1500美元/劑。

產能利用率和病毒載體是目前對CAR-T療法生產成本影響最大的兩項因素，而這都可以通過規模化來實現。由此來看，CAR-T療法的癥結正在于規模化上。

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破局關鍵：“異體”CAR-T的崛起

2018年8月，一位名叫蕾拉剛滿“百天”的英國女嬰被診斷為急性淋巴細胞白血病，對嬰兒來說這種疾病相當難治療。

很快，醫生就開始對蕾拉進行了化療和骨髓移植，但可惜的是，僅僅7周后這些傳統治療手段就被宣告無效。當醫生也束手無策時，一種新型的“基因編輯”細胞療法成為突破口。

在女孩父母的支持下，醫院開始采用由德國生物技術公司Cellectis所開創的全新細胞療法，其核心是將抗癌基因插入健康的捐贈者T細胞中，從而生成CAR-T細胞，并注入患者身體中。正是這5000萬個被基因編輯過的細胞收到了奇效，癌細胞被全面抑制，很快醫生就再次進行了骨髓移植以確保根除疾病。

蕾拉正是全球第一位由“異體”CAR-T療法治愈的癌癥患者，治愈她的是Cellectis公司的UCART19產品。由于注入她體內的細胞來自健康的捐贈者，這也讓市場看到了同種異體CAR-T療法全面推廣的可能性。

“異體”CAR-T療法相當于一種“通用型”的CAR-T技術。捐獻蕾拉細胞的是一位素未相識的美國志愿者，科學家經過三次基因修改后，讓其成功化身為通用型CAR-T細胞。

在今年5月19日舉辦的美國基因與細胞治療學會年會上，美國生物公司Allogene對外披露：來自健康、年輕供體的細胞比來自癌癥患者的細胞更豐富，具有更大的健康和癌癥殺傷潛力。

Allogene的研究意味著，同種異體CAR-T療法具備改善患者預后的潛力，甚至能夠讓很多因自身細胞質量不適合進行CAR-T療法的癌癥患者，也能使用CAR-T療法，幫助CAR-T療法的應用場景進一步擴大。

如果這項技術得到充分的發展，對患者進行充分的研究，那么理論上就可以省掉從患者身體提取T細胞的過程，不僅能讓整個CAR-T細胞培育過程大幅縮短，而且可以讓患者的范圍進一步擴大，有助于提升藥企的產能利用率。

甚至藥企可以根據患者的訂單情況，有計劃地提前進行CAR-T細胞制備，讓慢病毒載體得到規模化量產，從而降低整個CAR-T療法的成本。

由此分析，通用型CAR-T療法是規模化的關鍵，甚至可能是CAR-T療法成本下降的必經之路。

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副作用之痛

不同于全球已經有8款同種同源CAR-T產品獲批上市，目前所有的通用型CAR-T療法都處于臨床早期階段，距離產品正式獲批上市依然有一段距離。

目前，Cellectis、Allogene、Caribou、CRISPR、Precision等公司是國際同種異體CAR-T技術的先驅者。其中，Cellectis公司是最早進行“異體”CAR-T療法研究的公司，而Allogene則是目前競爭力最強的公司。

Allogene公司由Kite醫藥前CEO和CMO聯合創立，他們正是Kite公司CAR-T療法獲批的關鍵人物。除明星創始人，Allogene還從輝瑞收購了一系列實驗性細胞療法，并獲得了Cellectis旗下基因編輯技術TALEN?和UCART19管線的獨家許可使用權。

目前，Allogene公司對外宣稱擁有16條產品管線，其中ALLO-715和ALLO-605分別獲得FDA的孤兒藥資質，可以獲得快速審批、減免稅費、免除申報費用、研發補助和七年的市場獨占權。從這也能看出，FDA對于通用型CAR-T療法寄予厚望。

不久之前，另一家美國公司Caribou宣布，旗下通用型CAR-T療法CB-010，在治療復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期臨床試驗中獲得積極結果。在接受初始劑量的5名患者中，獲得100%總緩解率和80%的完全緩解率。CB-010成為首款獲得100%總緩解率的同種異體CAR-T療法。

盡管市場對于通用型CAR-T療法充滿期待，但副作用依然是藥企必須攻克的課題，畢竟藥品最重要的就是安全。

無論是Cellectis還是Allogene，它們的管線都曾因安全問題而被FDA暫停臨床試驗。

2017年2月，Cellectis公司的管線UCART123獲得FDA的IND批準，成為首款獲批的通用CAR-T管線。但在當年8月，UCART123的一位患者就死于細胞因子釋放綜合征（CRS），出于安全的考慮，FDA曾短期暫停了UCART123的試驗開展。

2020年7月，在Cellectis公司針對發性骨髓瘤（MM）管線UCARTCS1A的臨床試驗中，又一名患者因心臟驟停而亡，而后FDA又緊急暫停該試驗。一年之后，Allogene公司的管線ALLO-501A又出現患者“染色體異常” 的情況，FDA再次叫停了試驗。

此般種種表明，副作用是目前通用型CAR-T療法遇到的最嚴峻的問題。畢竟自體CAR-T都有可能出現副作用問題，更不要說來自其他人的細胞了。

在此之前，副作用也一度是抑制自體CAR-T療法發展的問題之一。由于T細胞在短期內大量被活化，細胞因子的釋放短時間內呈爆發式增長，導致細胞因子釋放綜合征（CRS）、巨噬細胞活化綜合征等嚴重不良反應。此外，CAR-T療法還有可能產生神經毒副作用，臨床上常用托珠單抗活糖皮質激素來治療。

如何克服副作用阻礙，成為決定通用型CAR-T療法能達到怎樣高度的關鍵。

除上述副作用，通用型CAR-T療法還存在兩大問題：輸入患者的異體細胞可能對宿主進行攻擊，導致危及患者生命的移植物抗宿主病；由于人體的自身免疫限制，異體細胞可能迅速被宿主的免疫細胞識別并消滅，限制它們的抗腫瘤活性。

不過，此前每一次FDA暫停通用型CAR-T的臨床試驗，都會在排除問題后很快恢復試驗，這也表明FDA同樣期待通用CAR-T療法的表現。

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布局未來，國內入局者近10家

縱觀全球，通用型CAR-T療法都算得上是一項十分前沿的技術，在這項技術上，國內企業實則也已開始布局。

今年3月17日，北恒生物自主研發的CTA101 正式獲得NMPA的臨床試驗默示許可，使其成為中國第二款進入臨床階段的通用型CAR-T療法。

在此之前，亙喜生物開發的GC007g注射液于2020年12月獲得NMPA的臨床試驗默示許可，成為國內第一款進入臨床階段的通用型CAR-T療法。目前亙喜生物正在推進2期試驗前第二個劑量隊列的患者入組。

除此之外，傳奇生物、邦耀生物、博生吉、科濟生物、茂行生物、克睿基因、森朗生物也都在進行通用型CAR-T療法的相關布局。

總的來看，通用型CAR-T療法具備大幅降低CAR-T療法成本的潛力，但前提是藥企必須解決副作用的問題。

雖然歐美藥企領跑通用型CAR-T療法的研發進度，但中國藥企落后的并不算遠。一場關于通用型CAR-T療法的未來爭奪戰，已經拉開了序幕。