?綜述細(xì)解 | 晚期復(fù)發(fā)血液腫瘤患者，平均緩解率近90%！——CAR-T細(xì)胞療法治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤之旅（二）

Kymriah是首個獲得PDA批準(zhǔn)也是全球第一款獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法，用于治療難治性或第二次或更晚復(fù)發(fā)的25歲以下的B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）患者，獲批時間為2017年8月31日，因此2017年被認(rèn)為是“CAR-T細(xì)胞治療元年。”

之后，2018年5月2日，Kymriah獲批用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/RLBCL），包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）引起的高級別B細(xì)胞淋巴瘤(HGBCL)和DLBCL。此次獲批是基于JULIET(NCT02445248)2期臨床試驗結(jié)果：接受治療的111名R/RLBCL患者，客觀緩解率（ORR）為52%，完全緩解率（CR）達到了40%，效果拔群；常見的不良反應(yīng)事件包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（ICANS），三級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為22%和21%。

再之后，2022年5月27日，Kymriah再次獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)兩線或多線全身治療后的R/RFL成年患者，這是Kymriah獲批的第三個適應(yīng)癥。此次獲批是基于2期ElARA試驗（NCT03568461）結(jié)果，在接受治療后可評估的94名患者中，ORR達到86%，CR達到66%，未出現(xiàn)三級以上的CRS，有1%的患者出現(xiàn)三級以上的ICANS。

Kymriah可以說是CAR-T細(xì)胞療法“老大哥”，時至今日距離其上市已經(jīng)過去五年，新適應(yīng)癥的獲批也證實了其治療效果的不俗。

當(dāng)時的人們不會想到，第二款CAR-T細(xì)胞的上市會來得如此之快：時隔不到3個月，第二款CAR-T細(xì)胞療法Yescarta獲得審批上市。

2017年10月18日，Yescarta獲得FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過兩線或多線全身治療后復(fù)發(fā)的成人R/RLBCL，包括DLBCL、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤(PMBCL)、HGBCL和轉(zhuǎn)化濾泡性淋巴瘤(TFL)。此次獲批是基于ZUMA-1(NCT02348216)的臨床試驗結(jié)果：101名患者接受Yescarta輸注的患者，ORR和CR分別達到了83%和58%；三級以上CRS的發(fā)生率為11%，三級以上ICANS的發(fā)生率為32%。

此后于2021年3月3日，Yescarta斬獲第二項適應(yīng)癥，經(jīng)FDA批準(zhǔn)可用于經(jīng)兩線或多線全身治療后復(fù)發(fā)R/RFL成年患者。此次獲批是基于ZUMA-5（NCT03105336）的臨床試驗結(jié)果：接受治療的患者ORR為92%，CR達到了74%；三級以上CRS的發(fā)生率為7%，三級以上ICANS的發(fā)生率為10%。

之后Yescarta獲批了第三種適應(yīng)癥。2022年4月1日，Yescarta獲FDA批準(zhǔn)用于治療一線化學(xué)免疫治療成年R/RLBCL患者。此次獲批是基于ZUMA-7(NCT03391466)臨床試驗結(jié)果：接受治療患者的ORR和CR分別為83%和65%，三級以上CRS的發(fā)生率為11%，三級以上ICANS的發(fā)生率為6%。

前兩款上市的CAR-T細(xì)胞均在后續(xù)的時間內(nèi)陸續(xù)獲批新的適應(yīng)癥，拓寬了CAR-T細(xì)胞療法的適應(yīng)范圍，值得一提的是：Yescarta也是中國最先獲得審批上市的CAR-T細(xì)胞療法，于2021年6月在中國獲批上市，商品名為奕凱達。而此次獲批距離其獲得FDA批準(zhǔn)上市時隔不到四年，中國的新藥審批速度可以說十分迅速（以往國外上市的新藥國內(nèi)上市往往需要近十年或者十幾年）。

就在前兩款CAR-T細(xì)胞療法獲批讓人們認(rèn)為CAR-T細(xì)胞療法即將進入井噴時代時，隨之而來的卻是長達近三年的沉寂。直到2020年7月24日，第三款CAR-T細(xì)胞療法才姍姍來遲。基于2期臨床試驗ZUMA-2的臨床試驗結(jié)果，Tecartus獲得FDA批準(zhǔn)用于治療R/R套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者。接受治療患者的ORR達到了93%，CR達到了67%。不過值得注意的是：Tecartus治療后三級及以上ICANS的發(fā)生率達到了31%，位于所有已經(jīng)獲批的CAR-T細(xì)胞療法之最。

此后2021年10月1日，FDA批準(zhǔn)Tecartus用于治療26歲及以上的R/RB-ALL成年患者，此次獲批是基于ZUMA-3(NCT02614066)的2期臨床試驗結(jié)果：結(jié)合治療患者的CR達到了71%；三級以上CRS的發(fā)生率為24%，三級以上ICANS的發(fā)生率為25%。

作為Yescarta的迭代版本，Tecartus不論是ORR還是CR都有所改善，但是不良反應(yīng)率也有所上升，如果可以有效地管理其治療毒性的話，Tecartus有望成為更強大、更好的、理想的血液腫瘤治療藥物。

第四款CAR-T細(xì)胞療法的上市并沒有讓人等很久。2021年2月5日，Breyanzi（LisocabtageneMaralecel）（CD19/FMC63）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療接受兩線或多線全身治療后的復(fù)發(fā)的R/RLBCL成年患者。此次獲批是基于 TRANSCENDNHL001(NCT02631044)的臨床試驗結(jié)果：接受治療的患者ORR和CR分別為73%和53%，接受治療后1年仍舊保持CR的患者為65%，治療效果十分持久。

這可能和Breyanzi不同的設(shè)計有關(guān)：和其他CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品相比，Breyanzi加入了一種特殊的受體（tEGFR，表皮生長因子受體），可以作為CAR表達的替代物；另外Breyanzi重新設(shè)計了回輸中不同T細(xì)胞亞群的比例，對T細(xì)胞的質(zhì)量進行了一輪控制，這些都有助于提升治療的CAR-T細(xì)胞的擴增能力，延長其治療的持久性。

此后，于2022年6月25日，Breyanzi獲得FDA批準(zhǔn)用于R/RLBCL患者更前一線的治療，此次獲批使得Breyanzi成為R/RLBCL患者中目前為止所有獲批CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品中適應(yīng)范圍最廣的CAR-T細(xì)胞療法。此次獲批是基于2期PILOT試驗結(jié)果(NCT03483103)和關(guān)鍵的3期TRANSFORM試驗結(jié)果(NCT03575351)，在TRANSFORM試驗中，接受治療的90名患者的ORR和CR分別達到了86%和66%，而三級以上CRS和ICANS的發(fā)生率僅為1%和4%。

作為后來獲批的CAR-T細(xì)胞療法，Breyanzi確實有其不同尋常之處。

第五款CAR-T細(xì)胞療法的上市有些與眾不同：和前四款CAR-T細(xì)胞療法相比，其最大的特點是不再選擇CD19靶點，而是選擇了另一個靶點BCMA，這也是其可以突圍上市的關(guān)鍵之一。

2021年3月26日，Abecma獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療四線或更多療法之后的成人R/RMM患者。此次獲批是基于KARMMA(NCT03361748)的2期臨床研究結(jié)果，接受治療的患者ORR和CR分別達到了73%和33%，由于接受治療的患者已經(jīng)經(jīng)過多線治療，這一臨床試驗結(jié)果讓人十分驚喜。接受治療的患者三級及以上CRS的發(fā)生率5%，三級ICANS的發(fā)生率為3%，未發(fā)生三級以上的ICANS。

相對來說，盡管Abecma三級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率有所改善，但是仍舊需要提升患者的CR，從而推動其獲批應(yīng)用于更多臨床患者的治療。

第六款上市也是距離我們最近上市一款的CAR-T細(xì)胞療法，其引人注目的有兩個點：首先是它選擇的是BCMA靶點，是第二個獲批的BCMA-CAR-T細(xì)胞療法；另外一點則是因為其是一款中國原研生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞療法！

2022年2月28日，Carvykti獲得FDA批準(zhǔn)用于治療三線及以上治療后復(fù)發(fā)的進展性R/RMM成人患者，由于Carvykti的結(jié)構(gòu)域中添加了2個單域的VHH抗體（VHH-VHH），使得該種CAR-T細(xì)胞對于BCMA靶點有著非同尋常的親和力。從CARTITUDE-1(NCT03548207)臨床試驗結(jié)果來看，接受治療的患者ORR達到了驚人的97.9%！而嚴(yán)格完全緩解（sCR）也到達了82.5%！此外，在接受治療的97名患者中僅有兩名患者出現(xiàn)了三級或以上不良反應(yīng)。

從目前公布的數(shù)據(jù)來看，和Abecma這款首個針對BCMA靶點上市的CAR-T細(xì)胞療法相比，Carvykti顯然存在著更好的治療優(yōu)勢。

Yescarta是中國最先上市一款CAR-T細(xì)胞療法，目前中國共計有2款CAR-T細(xì)胞療法上市，另一款則是于2021年9月3日獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)上市的Relmacabtagene Autoleucel，商品名為阿基侖賽。

在2期臨床試驗(NCT04089215)中，接受Relma-cel治療的59名患者的ORR和CR分別為75.9%和51.7%，三級以上CRS和ICANS的發(fā)生率均為5.1%。針對R/RLBCL患者，Relma-cel表現(xiàn)出了和Breyanzi相當(dāng)?shù)闹委熜Ч⑶蚁嚓P(guān)毒性水平低。

除了上面已經(jīng)獲得這些CAR-T細(xì)胞療法之外，自體BG1805（Anti-CLL1CAR-T）也被FDA授予治療急性髓系白血病（AML）的孤兒藥稱號。

在前沿的CAR-T細(xì)胞療法研發(fā)領(lǐng)域，中國已經(jīng)迎頭趕上，不論是研發(fā)還是審批速度均不遜色于國外，相信中國CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域也將在未來的一段時間內(nèi)迎來新的增長。

CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)取得了如此不俗的治療進展，但是誰不想百尺竿頭更進一步呢？基于此，人們開始了新一輪提升CAR-T細(xì)胞療法治療效果的探索。在下一篇中，將為大家?guī)鞢AR-T細(xì)胞聯(lián)合療法的相關(guān)進展。