TIL是離開血液循環，遷移到腫瘤附近的淋巴細胞。如果把人體免疫系統對癌癥的反應比作一場戰爭，TIL是從身體各處奔往前線，與癌細胞作戰的“戰士”。它們可以起到殺傷癌細胞的作用。腫瘤中TIL的多少是預測癌癥患者預后和對免疫療法反應的重要指標。

早在1988年，美國國家癌癥研究所（NCI）的Steven Rosenberg博士和他的同事們就在《新英格蘭醫學雜志》上發表論文，展示使用從轉移性黑色素瘤組織中分離，在體外通過IL-2刺激培養并增殖的TIL，在注回患者體內后能夠為60%的患者帶來緩解。在2024年初，美國FDA將對Iovance Biotherapeutics公司的TIL療法lifileucel的生物制品許可申請（BLA）做出審評決定。TIL療法有望在35年的長跑之后，迎來首次獲得FDA批準的里程碑。

TIL和CAR-T細胞療法都利用從患者體內獲得的免疫細胞來治療癌癥，然而它們之間有著明顯的區別。CAR-T療法將從患者血液中獲得的T細胞進行基因工程改造，在細胞表面表達識別癌細胞表面抗原的嵌合抗原受體（CAR）。當這些細胞被輸注回患者體內后，它們會攻擊表達這些抗原的細胞。

TIL來自從患者體內切除的實體瘤。它們已經遷移到腫瘤中并且識別癌細胞表面表達的新抗原。TIL的靶向特異性是這一療法類型的優勢，也帶來它需要克服的挑戰。因為TIL能夠靶向腫瘤特異性新抗原，因此它們不會攻擊健康細胞。而且TIL可以靶向多種新抗原，從而減少腫瘤細胞產生免疫逃逸的風險。然而，TIL的獨特性以及只能從病患體內取出的腫瘤組織中取材讓大規模生產這些細胞變得非常困難。

▲TIL療法和CAR-T療法的比較（圖片來源：參考資料[1]）

最初的TIL療法需要長達8周才能完成制造，很多晚期患者在這段時間里可能疾病已經進展到無法接受治療的程度。Iovance公司從多方面改良了TIL的生產工藝。該公司的中心化生產模式只需要22天就可以完成TIL療法的生產過程。

該公司的lifileucel在治療晚期黑色素瘤患者的2期臨床試驗中達到31.4%的客觀緩解率。這些患者已經接受過免疫檢查點抑制劑的治療，對于他們來說，可以選擇的治療手段非常有限。在這些患者中，約6%的患者達到完全緩解，獲得完全緩解的患者中，有的患者已經在接受一次治療后長達5年無癌。而且隨著時間的推移，患者的緩解繼續加深，7名最初被判定為部分緩解的患者后來轉變為確認完全緩解。

▲Lifileucel可以給部分患者通過一次治療，帶來持久緩解（圖片來源：Iovance公司官網）

在2022年底公布的TIL療法的首個大型隨機3期臨床試驗結果顯示，與抗CTLA-4抗體相比，接受TIL療法的轉移性黑色素瘤患者的無進展生存期提高了一倍。20%接受TIL治療的患者達到完全緩解，其中有的患者已經10年無癌。“他們得到了治愈，這真是令人驚嘆。”這項臨床試驗的研究者之一，哥本哈根大學醫院的腫瘤學家Inge Marie Svane博士說。

在治療黑色素瘤以外的其它癌癥方面，TIL療法也顯示出潛力。在Nature Medicine上發表的一項概念驗證1期臨床試驗中，TIL療法讓兩名對PD-1抑制劑耐藥的晚期非小細胞肺癌患者的腫瘤完全消失，并且緩解持續至少1年半。

目前，多家新銳公司在致力于進一步改進TIL療法，它們開發的多款療法已經進入臨床開發階段。

▲部分在研TIL療法（數據來源：參考資料[1]）

改進TIL療法的策略之一是篩選和擴增TIL中最具抗癌活性的細胞亞型。TIL包括多種T細胞克隆，它們有著不同的免疫特征，并且靶向不同的癌癥抗原。TIL領域先驅Rosenberg博士表示，第一代TIL療法中只有三分之一的細胞在與腫瘤細胞培養在一起的時候能夠識別腫瘤細胞。“大部分輸注到患者體內的細胞并沒有活性，”他說，“如果能夠選擇具有正確特征的細胞，那將改良治療效果。”

Achilles Therapeutics和Turnstone Biologics等新銳正在沿著這一思路邁進。它們使用各自的篩選方法篩選識別腫瘤新抗原的TIL細胞，并且對它們進行擴增。兩家公司的新抗原靶向TIL療法已經進入1期臨床試驗階段。

另一種策略是通過基因工程改造TIL細胞，增強它們的抗癌活性。比如，利用基因編輯技術沉默PD-1受體的表達，可能讓TIL細胞不容易受到腫瘤微環境中PD-L1的抑制，更有利于釋放它們的活性。其它基因編輯的靶點包括免疫檢查點蛋白CISH，抑制細胞因子信號的SOCS1等等。而KSQ Therapeutics公司的在研療法KSQ-004EX eTIL更進一步，在讓SOCS1失活的同時，還敲除了Regnase-1的表達，讓T淋巴細胞更具有中央記憶干細胞的特征。

KSQ公司首席科學官Micah Benson博士表示，這些改造最終可能讓更多的患者能夠使用TIL療法。TIL療法的難點之一是患者需要患有轉移性癌癥，但同時又需要足夠健康，能夠耐受清除淋巴細胞的化療和高劑量的IL-2。“患者體驗是現今困擾TIL療法的挑戰之一。”Benson博士說。基因工程改造可能改善TIL的擴增和定植，從而擴展這一治療模式的可及性。