重磅盤點 | 肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等，12大常見實體瘤CAR-T療法進展全覽（三）

在癌癥中，有些癌癥因為起病隱匿、生存率低而被冠以“癌癥之王”的稱號，此前肝癌就被人們稱之為“癌癥之王”，干預和治療措施的進步讓肝癌的生存率有了一定提升。而另一種癌癥則悄然崛起，它就是胰腺癌，新一代的“癌癥之王”。那么CAR-T細胞療法治療胰腺癌是否有比較好的效果呢？

接下來就讓我們一起看看CAR-T細胞療法在胰腺癌、卵巢癌、食道癌以及黑色素瘤治療中的進展。

胰腺癌被稱為“癌癥之王”，由于其獨特的免疫抑制環(huán)境，胰腺癌患者的預后十分差，5年生存率不到10%。胰腺癌每年新患病例數(shù)和死亡數(shù)近乎相同，是導致男性和女性死亡的第七大原因。

目前針對胰腺癌的CAR-T細胞治療靶點有MSLN、EGFR、HER2、CEA和CD133。

在一項臨床試驗(NCT01897415)中，6名化療難治性轉(zhuǎn)移性胰腺導管腺癌患者中在接受MSLN-CAR-T細胞療法治療后，2名患者在治療后病情穩(wěn)定，沒有患者出現(xiàn)劑量限制性毒性、CRS或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在另一項研究中，研究人員通過讓MSLN-CAR-T細胞可以分泌IL-7和CCL-19，在晚期胰腺癌治療中取得了突破：在接受治療后240天，患者的腫瘤幾乎完全消失！此次治療未觀察到2-4級不良事件或顯著并發(fā)癥。

EGFR也是胰腺癌治療中常用到的靶點之一。在1項1期研究（NCT01869166）中，接受EGFR-CAR-T細胞療法的14名患者中，有4名在2~4個月內(nèi)出現(xiàn)部分緩解，8名在2~4個月內(nèi)疾病穩(wěn)定。在病情穩(wěn)定的患者中觀察到腫瘤細胞上的EGFR表達降低?；颊叱霈F(xiàn)≥3級不良事件主要包括發(fā)熱、惡心等，并且不良反應都是可逆的。

除了上面提到的幾項研究，在另外幾項研究中也證實了CAR-T細胞療法在胰腺癌治療中的效果。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胰腺癌的多個有效的治療靶標，包括：B7H3、PSCA、MUC1、環(huán)形同源物1（ROBO1）、EpCAM、CLDN18.2、CD318、TSPAN8和FAP，同時還有以EGFRvIII、GUCY2C、ROR2和CD70等系列有希望的靶點正在進行臨床試驗。我們有理由相信：在不久的將來，CAR-T細胞療法有望為胰腺癌患者帶來更長久的生存期。

食道癌可以分為食管鱗狀細胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），是一種治療選擇有限且預后不佳的癌癥，也是癌癥發(fā)病和死亡的前十大癌癥之一。CAR-T細胞療法是一種有潛力的食道癌的治療方法。

目前針對食道癌治療的主要CAR-T細胞治療靶點包括B7H3、CD70、HER2和EpCAM。

在動物模型中，B7H3-CAR-T細胞可以有效地消滅食管鱗狀細胞癌細胞，還可以延長小鼠的生存時間；雙靶點B7H3-CD70-CAR-T細胞療法也表現(xiàn)出抗食道癌治療效果；HER2-CAR-T細胞療法也在小鼠的臨床前實驗中取得了一定進展。

不過總體而言，針對食道癌仍舊需要找到更有潛力的治療靶點。

黑色素瘤是最惡性的皮膚癌，主要由皮膚中的黑色素原細胞（簡稱黑色素細胞）惡性增殖形成。

目前針對黑色素瘤的CAR-T細胞治療靶點主要包括：CD16、CD126、CD70、B7H3、HER2、血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）、gp100/HLA-A2復合物、NY-ESO-1、CD20、線粒體相關的富含半胱氨酸蛋白、PD-L1、CSPG4、GD2和GD3。

在已經(jīng)進行的研究中，CD126-CAR-T細胞在轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤患者顯示出強大的腫瘤抑制活性；GSPG4-CAR-T細胞療法被證實可以殺死黑色素瘤細胞，同時細胞因子釋放更少，安全性更高。

不過目前來說，還需要更多的研究來評估黑色素瘤中CAR-T細胞療法使用的安全性和有效性。

盡管在發(fā)病率上卵巢癌要比乳腺癌低得多，但是從死亡率上來看，卵巢癌的預后卻是最差的，死亡率位居所有婦科癌癥之最。

目前來說，針對卵巢癌治療主要的CAR-T細胞療法選擇靶點包括：MSLN和CLDN6，其余可供選擇的靶點包括L1-CAM、FRα、HER2、uPAR、5T4、ALPPL2、B7H3、PTK7、TAG72、CD47、OR2H1和CDH6等。

在一項1/2期臨床研究(NCT03615313)中，一名復發(fā)卵巢癌患者接受了含有MSLNCAR和PD-1抗體的αPD-1-meso-CAR-T細胞與阿帕替尼（一種抑制血管生成的藥物)，患者經(jīng)歷了PR并存活17個月以上，唯一出現(xiàn)的副作用是1級高血壓和疲勞。

2022年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會近期公布了實體瘤CAR-T療法的進展。通過編碼CLDN6的mRNA疫苗（CARVac）增強CAR-T細胞療法活性的第一階段1/2臨床試驗結果在年會上公布。

CLDN6是一種腫瘤特異性抗原，被認為是理想的靶標，CLDN6疫苗通過使樹突狀細胞表達CAR的靶標抗原來刺激過繼轉(zhuǎn)移的CAR-T細胞。在本試驗的第6周，14名復發(fā)或難治性晚期患者可參與療效評價，結果顯示6名患者（4名睪丸癌患者和2名卵巢癌患者）出現(xiàn)PR，ORR接近43%；大約40%的患者出現(xiàn)CRS并且沒有神經(jīng)毒性。

目前已有多項策略可以提升卵巢癌中CAR-T細胞療法的治療效果，相信隨著CAR-T細胞療法的進步，將為女性卵巢癌患者帶來更多治療選擇。

可以看到，即使是被譽為“癌癥之王”的胰腺癌，接受CAR-T細胞治療也可以獲得生存期的延長。那么兇險的腦瘤，CAR-T療法是否也同樣會帶來治療契機？