新指南出臺，干細胞和胚胎研究的春天來了

撰文 | 咸姐

責編 | 兮

基礎生物醫學研究及其臨床轉化的主要社會使命就是減輕和預防人類疾病和傷害，所有這些生物醫學研究都依賴于集體努力，而倫理原則和指南是確保這一集體努力的基礎以及國際協調的框架，得以規范各級研究，包括臨床試驗和已證實的干預措施的市場準入。這其中最受關注的無疑是干細胞和胚胎研究。

干細胞和胚胎研究在推進對人類發育和疾病的理解方面顯示出巨大的希望，包括研究解決與人類發育最早階段相關的問題，例如：流產的原因，表觀遺傳、遺傳和染色體疾病，以及人類繁衍。在嚴格的科學和倫理監督下進行的關于人類胚胎和胚胎干細胞系的科學研究在許多國家被認為在倫理上是允許的，但大多數國家都不允許創建用于研究的胚胎。更有甚者，1995年，美國國會通過《Dickey-Wicker修正案》，明確禁止美國聯邦資金資助任何其過程中有創建或毀滅胚胎的研究。彼時，任何有價值的研究項目都可能在申請聯邦基金時遭遇滑鐵盧。干細胞和胚胎研究舉步維艱。

然而時代在進步，科技在發展，隨著研究的深入，干細胞和胚胎研究在各方面都取得了巨大新進展。此外，隨著體外受精的日益廣泛，通常會導致不適合臨床使用或超出臨床需要的胚胎的產生，此時嚴格的禁止似乎造成了一種資源浪費，否則那些會被丟棄的胚胎可以在知情同意的情況下被捐贈，用于可以改善生育治療和減少先天性疾病的研究，例如線粒體替代技術（MRT）；而且新涌現的干細胞和胚胎模型需要被驗證，并被規定新的應用情景，以使其能在符合倫理的原則下順利進行，而舊時的倫理原則和指南無疑已猶如鐐銬般禁錮著現如今干細胞和胚胎研究前進的步伐，跟不上，也放不開。

2021年5月27日，國際干細胞研究協會（ISSCR）發布了更新的《干細胞研究和臨床轉化指南》（https://www.isscr.org/guidelines），為該類研究提供了科學和倫理上的更嚴格合理的指導。新指南通過權衡干細胞和胚胎研究的科學收益與此類研究帶來的獨特問題，提出了涉及類器官、胚胎、基于干細胞的胚胎模型、嵌合胚胎、MRT和基因組編輯的最新進展的指導意見，為允許的研究建立了明確的界限，并為評估科學和倫理問題的嚴格監督過程提供了基礎，為監管機構和研究資助者提供了一個新框架，用于對干細胞研究和臨床轉化進行監管。

基于該新指南，2021年6月3日，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的Sean J. Morrison等人在Cell Stem Cell上在線發表題為“New guidelines for stem cell and embryo research from the ISSCR”的文章，指出新版指南中的一些重要改變，并且指出對于一些飽受舊政策阻礙的極具研究前景的基礎領域（如基于干細胞的胚胎模型、嵌合胚胎和 MRT）而言，監管機構和研究資助者理應考慮將 ISSCR新指南納入修訂政策，以在符合倫理的基礎上獲得更好的科學收益。

小于14天 vs. 禁止子宮移植

以干細胞為基礎的胚胎模型是通過利用多能干細胞系在培養物中產生類似胚胎的細胞簇而建立的。利用這些胚胎模型進行研究可以在減少人類胚胎的使用的基礎上，改善輔助生殖，提高對人類早期發育的理解。舊版的ISSCR指南規定禁止超過14天的基于干細胞的胚胎模型的研究，因為14天以后這些胚胎模型有可能發育成活的生物體。一些世界領先的研究資助機構對此也保持著含糊不清的政策或分類限制，從而可能會阻礙基于干細胞的胚胎模型的研究。

不過，新版指南摒棄了這一概念，因為這其實是一個模棱兩可的閾值——如果移植到體內，哪些細胞簇可以存活尚不清楚。相反，更新后的指南允許了所有基于干細胞的胚胎模型，唯一禁止條件為“不可將此類模型移植到人類或動物的子宮”，這無疑為研究審查委員會建立了一個明確的標準，以防止試圖通過胚胎模型建立懷孕。同時，新版指南描述了一個根據胚胎模型的復雜性和經歷進一步發展的預期能力對其進行分類的監督過程，其中包含相關胚胎和胚外細胞類型以維持發育的模型（例如，卵裂球）必須通過專門的監督過程進行審查。

許多支持《Dickey-Wicker修正案》的人提出的目標是減少研究中使用人類配子產生的胚胎，而這恰恰可以通過培養多能干細胞系的胚胎模型實現。鑒于基于干細胞的胚胎模型的巨大研究潛力，以及使科學家能夠在不使用人類胚胎的情況下研究人類發育的各個時期，研究資助機構應在這些模型研究符合最新指南中概述的參數范圍內時予以支持。

限制 vs. 條件性限制

通過將人類干細胞移植到動物胚胎中來創造的嵌合體胚胎，可以促進人們對人類發育的理解，并可促進用于移植的人體器官的產生。一直以來，對這一研究領域的監管也存在著各種挑戰。自2015年以來，美國國立衛生研究院（NIH）一直在限制嵌合胚胎研究。而如今，在新版指南中描述的監管過程使得這類研究終于能夠循序漸進地進行，而同時也設置了各種“防線”以防止其跨越倫理邊界。例如，新指南敏感地注意到，在出生后的某些動物組織中（包括神經系統和生殖細胞），需要避免人類細胞的高水平嵌合。而根據研究目標的不同，這些問題可以通過禁止嵌合動物出生、限制人類細胞的發育潛能或阻止嵌合動物繁殖等來解決。

全面禁止 vs. 對癥施用

線粒體擁有自己獨特的基因組，可以編碼對氧化代謝非常重要的蛋白。線粒體DNA是唯一遺傳自母親的人類基因組，即使擁有正常的核基因組，線粒體基因組的缺陷也會造成機體嚴重的問題。一些母親的卵母細胞中攜帶了高比例的異常線粒體，因而出生的孩子往往帶有嚴重的線粒體疾病，表現出廣泛的健康問題，包括肌無力、發育遲緩、神經和呼吸問題。線粒體替代技術（MRT，通過健康的母體捐贈卵子與有缺陷線粒體的女性的遺傳物質進行結合后，進行體外受精）可以使這些家庭擁有健康的、生物學上有血緣關系的孩子，他們的核DNA來自親生父母，線粒體DNA（正常未突變）來自卵母細胞捐贈者。然而，不幸的是，由于對遺傳基因組編輯（不論核DNA還是線粒體DNA）的廣泛限制，包括美國和加拿大在內的一些國家禁止進行MRT。新版指南建議將MRT的最初使用限制在線粒體疾病傳播概率高的病例中。目前MRT已能產生成功的懷孕，當然，這項技術需要繼續改進，并受到監管機構的密切監督。政策制定者應根據新版指南修訂原先的限制，以推進MRT研究，同時繼續禁止以人類生殖為目的編輯生殖系核DNA。

綜上所述，胚胎模型、嵌合胚胎和MRT的最新進展對于提高人們對人類發育和輔助生殖的認識具有巨大的潛力，然而，許多國家的研究監督政策必須進行改革，以使這類研究成為可能，毫無疑問，ISSCR新指南為此提供了一個兼顧科學和倫理的前進道路，干細胞和胚胎研究的春天終于要來了。

值得一提的是，在國際干細胞研究協會（ISSCR）發布了更新的《干細胞研究和臨床轉化指南》當日，Stem Cell Reports上發表了4篇論文圍繞新修版指南也進行了多角度思考。

Clark et al：《人類胚胎研究、干細胞來源的胚胎模型和體外配子體發育：導致修訂ISSCR指南的考慮》

Lovell-Badge et al.：《干細胞研究和臨床轉化的ISSCR指南：2021年更新》

Hyun et al.：《針對人多能干細胞及其直接衍生物向動物宿主轉移的ISSCR指南》

Turner：《ISSCR干細胞研究和臨床轉化指南：支持安全、有效的干細胞為基礎的干預措施的發展》

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.05.009