行業(yè)報(bào)告 | 間充質(zhì)干細(xì)胞的新試驗(yàn)數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 存在于多種組織的基質(zhì)成分中，包括多能干細(xì)胞、祖細(xì)胞和分化細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞因其再生特性和損傷后促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)的能力而迅速引起臨床領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞主要從骨髓、脂肪組織和臍帶中分離出來(lái)，已在數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)中用于治療各種疾病。

本文原標(biāo)題，Clinical Trials Based on Mesenchymal Stromal Cells are Exponentially Increasing: Where are We in Recent Years?此前發(fā)表在行業(yè)專(zhuān)業(yè)期刊Stem Cell Reviews and Reports? 上，原文作者Umberto Galderisi, Gianfranco Peluso & Giovanni Di Bernardo。節(jié)選如下：

間充質(zhì)干細(xì)胞的新試驗(yàn)數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，在過(guò)去六年發(fā)表的 MSC 臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展中，已發(fā)表的 416 項(xiàng)試驗(yàn)中，大多數(shù)評(píng)估了 MSC 在治療心血管疾病、移植物抗宿主病（GvHD）、腦部和神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的有效性。

Friedenstein 于 1967 年首次對(duì) MSC 進(jìn)行了表征，他從骨髓 (BM) 中分離出貼壁克隆成纖維細(xì)胞樣集落（集落形成單位成纖維細(xì)胞，或 CFU-F）。源自 CFU-F 集落的細(xì)胞因其強(qiáng)大的體外復(fù)制能力和分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的能力而與眾不同。此外，當(dāng)在體內(nèi)重新移植時(shí)，CFU-F 集落能夠支持骨髓微環(huán)境。

1995年，Hillard Lazarus首次用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療；從那時(shí)起，這種方法已成為世界上最偉大的臨床實(shí)驗(yàn)方法之一。Lazarus 的團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一項(xiàng) I 期試驗(yàn)，該試驗(yàn)評(píng)估了 23 名血液惡性腫瘤患者進(jìn)行離體培養(yǎng)擴(kuò)增和靜脈輸注后人骨髓來(lái)源的祖基質(zhì)細(xì)胞的適用性。

1995年，Hillard Lazarus首次用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療；從那時(shí)起，這種方法已成為世界上最偉大的臨床實(shí)驗(yàn)方法之一。Lazarus 的團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一項(xiàng) I 期試驗(yàn)，該試驗(yàn)評(píng)估了 23 名血液惡性腫瘤患者進(jìn)行離體培養(yǎng)擴(kuò)增和靜脈輸注后人骨髓來(lái)源的祖基質(zhì)細(xì)胞的適用性 ：

1. 在標(biāo)準(zhǔn)條件下生長(zhǎng)時(shí)，MSC 必須具有塑料粘附性。
2. 大多數(shù) MSC 群體（≥ 95%）通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè) CD105、CD73 和 CD90 必須呈陽(yáng)性；必須表達(dá)低水平的 MHC I 類(lèi)；MHC II 類(lèi)、CD11b、CD34、CD14、CD45 和 CD31 必須呈陰性。
3. 間充質(zhì)干細(xì)胞必須能夠在適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)條件下在體外分化為中胚層來(lái)源的各種組織（例如骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞）。

在人體內(nèi)，間充質(zhì)干細(xì)胞活性的受損會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生巨大影響，因?yàn)樗鼈冊(cè)诮M織和器官穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這些特性已被用于基于 MSC 的細(xì)胞療法。

移植的間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效地集中于受損組織，并通過(guò)分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子來(lái)積極參與組織修復(fù)，從而恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)，減少局部炎癥并分化為受損組織中的一種或多種細(xì)胞類(lèi)型。

此外，MSC 在組織再生過(guò)程中通過(guò)釋放含有各種物質(zhì)（包括 mRNA、蛋白質(zhì)和 microRNA）的外泌體來(lái)減少炎癥并增加細(xì)胞增殖。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)與先天免疫系統(tǒng)相互作用而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性，顯示出促炎和抗炎活性。這些獨(dú)特的特性使間充質(zhì)干細(xì)胞成為治療各種先天性和后天性疾病的有用候選者。

已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估細(xì)胞療法的可靠性和有效性，數(shù)千名患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞移植以治療不同的疾病：移植物抗宿主病（GvHD）、惡性腫瘤、心臟病、免疫系統(tǒng)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

一個(gè)國(guó)際專(zhuān)家小組制定了一個(gè)參考計(jì)劃來(lái)標(biāo)準(zhǔn)化間充質(zhì)干細(xì)胞治療，以避免可疑的干細(xì)胞治療中心的蔓延以及未經(jīng)證實(shí)的干細(xì)胞治療的不受控制的使用和商業(yè)化。在這種情況下，提出了一種稱(chēng)為 DOSES 的應(yīng)用方式方法：D—供體（即自體、同種異體或異種）、O—起源組織、S—分離方法、E—表現(xiàn)特征（與細(xì)胞行為相關(guān)）、S—交付地點(diǎn)。該標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)改善 MSC 治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞的新試驗(yàn)數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)

在過(guò)去的十年中，干細(xì)胞療法代表了再生醫(yī)學(xué)的革命性工具，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為治療多種疾病的一種有價(jià)值的治療方法，由于自體移植、安全性等多種優(yōu)勢(shì)，在組織修復(fù)策略中提供了顯著的益處。

根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（http://clinicaltrials.gov），2015年至今，已有416項(xiàng)基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療各種疾病的臨床試驗(yàn)進(jìn)行。目前，這些試驗(yàn)中，有55項(xiàng)處于活躍的非招募狀態(tài)，233項(xiàng)研究正在招募，117項(xiàng)已完成，11項(xiàng)試驗(yàn)已終止（提前結(jié)束）。絕大多數(shù)試驗(yàn)是在美國(guó)和中國(guó)進(jìn)行的，但其他國(guó)家也進(jìn)行了一些臨床。

圖：按疾病類(lèi)別分類(lèi)的MSC臨床試驗(yàn)還按進(jìn)展?fàn)顟B(tài)細(xì)分：綠色為“招募狀態(tài)”；綠色為“招募狀態(tài)”；紅色“已完成”；黃色，“活躍而非招募”；洋紅色，“終止”。顯示的 22 個(gè)類(lèi)別占 2015 年至今 clinicaltrials.gov 上報(bào)告的試驗(yàn)的 90% 以上。

圖：全球MSC臨床試驗(yàn)的地理分布。世界地圖是從 ClinicalTrials.gov 獲得的。

以下部分描述了最重要的試驗(yàn)，按目標(biāo)疾病類(lèi)型分組。我們將注意力集中在已完成的試驗(yàn)上，主要是 II-III 期試驗(yàn)。在文本中，研究報(bào)告帶有相應(yīng)的 ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符 (NCT)。

提醒讀者，臨床試驗(yàn)分為四個(gè)階段。

第一階段：一小群健康志愿者（20-100 人）接受幾個(gè)月的治療，以測(cè)試實(shí)驗(yàn)程序的安全性和劑量。

II 期：需要更多的入組患者（最多數(shù)百名）來(lái)評(píng)估治療的療效和副作用。

第三階段：進(jìn)一步評(píng)估有效性和安全性，有時(shí)與其他眾所周知的藥物治療相結(jié)合。如果在此階段證明治療的安全性、有效性和不良反應(yīng)減少，監(jiān)管醫(yī)療機(jī)構(gòu)就會(huì)批準(zhǔn)該治療。

第四階段：對(duì)于大量且多個(gè)人群，治療需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。治療在上市后繼續(xù)進(jìn)行分析，以檢查安全性和有效性。

總之，該報(bào)告回顧了過(guò)去六年（201 年至今）進(jìn)行的 MSC 臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展——從骨髓、臍帶和脂肪庫(kù)中分離出 MSC。這些研究大多數(shù)分析了此類(lèi)細(xì)胞療法治療心血管疾病、GvHD、腦部和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效性，但也有試驗(yàn)分析其在治療免疫系統(tǒng)疾病以及傷口和組織修復(fù)中的用途。