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在抗衰領(lǐng)域，大多人的關(guān)注焦點(diǎn)可能傾向于干細(xì)胞的應(yīng)用。事實(shí)上，因免疫系統(tǒng)失衡造成的器官、功能老化加速，才是衰老這個(gè)惡性循環(huán)中最關(guān)鍵的一環(huán)，也是科學(xué)家們對(duì)延緩衰老，甚至阻斷衰老進(jìn)程的探索中一個(gè)重要研究方向。

長(zhǎng)征醫(yī)院、上海免疫學(xué)研究所、原能細(xì)胞三家機(jī)構(gòu)近期在《Frontiers in Immunology》雜志上共同發(fā)布了關(guān)于自體NK細(xì)胞輸注對(duì)年齡相關(guān)免疫特征表征影響的研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步佐證了通過(guò)自體NK細(xì)胞延緩衰老這一方法的可行性和有效性。

長(zhǎng)征醫(yī)院、上海免疫學(xué)研究所、原能細(xì)胞共同發(fā)布自體NK細(xì)胞輸注影響衰老的研究數(shù)據(jù)

衰老的特征是生理功能的逐漸喪失，是世界上幾種最常見(jiàn)疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，到2050年，中國(guó)、美國(guó)和幾個(gè)歐洲國(guó)家的60歲及以上人口將有超過(guò)30%，并且包括癌癥、2型糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和心血管疾病的發(fā)病率將隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。

通常，衰老與免疫系統(tǒng)功能的逐漸下降有關(guān)，其中自然殺傷細(xì)胞（NK）和T細(xì)胞分別是先天性免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵成分。NK細(xì)胞，其特征在于表達(dá)CD16和CD56，作為抵御病毒感染和癌細(xì)胞的第一道防線發(fā)揮關(guān)鍵作用。

然而，NK細(xì)胞相關(guān)活性隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，導(dǎo)致發(fā)生病毒感染和嚴(yán)重程度的風(fēng)險(xiǎn)增加。抗原反復(fù)刺激引起T細(xì)胞衰老和衰竭的發(fā)生而引起T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)受損，往往與老年人對(duì)于感染的易感性增加、疫苗接種的有效性降低，以及包括癌癥在內(nèi)的疾病發(fā)病率上升有關(guān)。

研究表明，NK細(xì)胞在識(shí)別并清除組織中老化的細(xì)胞起重要作用。那么它們是否可以識(shí)別并清除外周中衰老或衰竭的T細(xì)胞目前仍然未知。

長(zhǎng)征醫(yī)院、上海免疫學(xué)研究所、原能細(xì)胞聯(lián)合開(kāi)展的這項(xiàng)研究通過(guò)將NK細(xì)胞在體外擴(kuò)增后再靜脈回輸給受試者來(lái)分別考察自體NK細(xì)胞輸注的安全性、及其改善外周T細(xì)胞衰老和衰竭指標(biāo)的有效性。

研究人員入組37例符合條件的中年健康受試者，其中32例靜脈注射N(xiāo)K細(xì)胞，5例靜脈注射生理鹽水。使用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)輸注后4周內(nèi)外周血衰老和衰竭T細(xì)胞比例的變化，以及血清中衰老相關(guān)分泌表型相關(guān)因子(SASP)的水平。體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究了NK細(xì)胞介導(dǎo)對(duì)衰老或衰竭T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。最后對(duì)NK細(xì)胞擴(kuò)增前后的功能和表型變化進(jìn)行了表征。

自體NK細(xì)胞輸注的安全性

研究人員在細(xì)胞輸注后1個(gè)月，對(duì)受試者進(jìn)行了常規(guī)血液檢查，血液學(xué)檢查以及尿液和病毒學(xué)檢查。根據(jù)ALT，AST，尿素和肌酐的正常血清水平，未觀察到肝毒性和腎毒性。此外，未觀察到異常的C反應(yīng)蛋白（CRP），抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體（TPOAb）活性，表明未發(fā)生免疫應(yīng)答和自身免疫效應(yīng)。此外，1個(gè)月后沒(méi)有觀察到甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（CEA）的血漿水平升高，這有力證實(shí)了自體NK細(xì)胞輸注在致瘤性方面是安全的。

NK細(xì)胞輸注后衰老T細(xì)胞減少

目前相關(guān)領(lǐng)域的大量研究結(jié)果已證明，衰老細(xì)胞的積累加速了與衰老相關(guān)的疾病。而p16陽(yáng)性細(xì)胞的清除延緩了這種現(xiàn)象。NK細(xì)胞在先天免疫中起重要作用，用于清除衰老細(xì)胞和防御癌癥。其中，CD8^+?T細(xì)胞是主要的腫瘤殺傷細(xì)胞群。CD8⁺細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)FasL和分泌顆粒酶B和IFN-γ來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，衰老T細(xì)胞的積累會(huì)損害T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)。

研究結(jié)果顯示，NK細(xì)胞輸注后1周和4周，表現(xiàn)為CD28^–、KLRG1⁺的CD4⁺ T細(xì)胞和CD8⁺ T細(xì)胞顯著減少。這代表T細(xì)胞衰老指標(biāo)顯著得到改善。

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NK細(xì)胞輸注后1周和4周，流式細(xì)胞術(shù)分析得到的CD28^–、KLRG1⁺的CD4⁺??T細(xì)胞和CD8^+?T細(xì)胞的百分比

圖1?細(xì)胞輸注后，衰老T細(xì)胞減少

NK細(xì)胞輸注后衰竭T細(xì)胞減少

在慢性感染和癌癥期間，記憶T細(xì)胞隨著持續(xù)的抗原暴露和炎癥而分化。據(jù)報(bào)道，在人體中T細(xì)胞衰竭發(fā)生在病毒感染期間，如HIV和丙型肝炎病毒（HCV），和癌癥發(fā)展。重要的是，衰竭T細(xì)胞的特征是PD-1、TIM-3、CTLA-4的表達(dá)升高，以及它們相關(guān)信號(hào)通路的激活。近期，抗PD-1/PD-L1抗體在癌癥免疫治療中的成功應(yīng)用證明了針對(duì)T細(xì)胞衰竭治療的重要性和有效性。

研究結(jié)果表明，NK細(xì)胞輸注可以通過(guò)緩解T細(xì)胞的衰竭狀態(tài)來(lái)改善T細(xì)胞的功能。

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在NK細(xì)胞輸注后1周和4周，流式細(xì)胞術(shù)分析得到的PD-1和TIM-3 T細(xì)胞的百分比

圖2 NK細(xì)胞輸注后，衰竭T細(xì)胞減少

NK細(xì)胞輸注后關(guān)鍵SASP相關(guān)因子減少

衰老細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)而積累并導(dǎo)致 SASP 相關(guān)因子的釋放，包括促炎細(xì)胞因子（IL-1α、IL-17 和 IL-6）、趨化因子（IL-8）和蛋白酶（MMP-1、MMP-1α 和 MMP-1β）。這些SASP相關(guān)因素在與衰老相關(guān)的炎癥，疾病和發(fā)病率中起著關(guān)鍵作用。

研究結(jié)果表明，NK細(xì)胞輸注顯著降低了包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MMP-1β以及MMP1在內(nèi)的SASP相關(guān)因子，進(jìn)一步提示NK細(xì)胞輸注能夠有效改善衰老指標(biāo)。

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圖3 關(guān)鍵衰老相關(guān)分泌表型（SASP）成分在NK細(xì)胞輸注后減少

進(jìn)一步的共培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果表明，NK細(xì)胞能夠特異性地識(shí)別并殺傷衰老T細(xì)胞，而對(duì)于CD28+CD4+ T細(xì)胞并沒(méi)有影響。重要的是，在與腫瘤細(xì)胞K562細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)時(shí)，體外擴(kuò)增后NK細(xì)胞能夠分泌更多的穿孔素而具有更優(yōu)的細(xì)胞毒性。

細(xì)胞類型影響NK細(xì)胞輸注誘導(dǎo)的效果

為了探索使用冷凍保存后復(fù)蘇的NK細(xì)胞輸注是否會(huì)對(duì)誘導(dǎo)效果產(chǎn)生影響，研究人員為32名參與者中的14名志愿者輸注冷凍保存后復(fù)蘇的PBMC擴(kuò)增的NK細(xì)胞，18名志愿者輸注新鮮PBMCs擴(kuò)增的NK細(xì)胞。

結(jié)果表明，凍存PBMC或新鮮PBMC擴(kuò)增NK有類似改善T細(xì)胞衰竭和衰老的效果。

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在NK細(xì)胞輸注后1周和4周，流式細(xì)胞儀分析得到的新鮮組和冷凍組PD-1⁺,CD28^–，CD57^+?T細(xì)胞百分比

圖4 細(xì)胞類型影響NK細(xì)胞輸注的效果

有充分證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸下降和惡化，這反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致感染的發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加，對(duì)疫苗的反應(yīng)受損，并加速癌癥的發(fā)展。因此，制定有效的措施消除或至少減輕免疫功能障礙現(xiàn)象，可能在理論上和實(shí)踐中恢復(fù)或提高免疫系統(tǒng)的保護(hù)功能。

長(zhǎng)征醫(yī)院、上海免疫學(xué)研究所、原能細(xì)胞共同發(fā)布的這項(xiàng)研究結(jié)果，首次從數(shù)據(jù)層面證實(shí)了自體NK細(xì)胞輸注是顯著緩解T細(xì)胞衰老、衰竭，抑制關(guān)鍵成分SASP的有效方法。至少對(duì)于免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，衰老可以通過(guò)自體NK細(xì)胞的轉(zhuǎn)移來(lái)操縱向更年輕的方向發(fā)展。進(jìn)一步的研究應(yīng)集中在自體NK細(xì)胞影響T細(xì)胞衰老和衰竭的分子機(jī)制上。此外，進(jìn)一步研究這些衰老和衰竭的T細(xì)胞群，它們的起源，以及它們?cè)诿庖卟±韺W(xué)條件下的功能將極大地促進(jìn)NK免疫療法的臨床應(yīng)用。

注：《Frontiers in Immunology》于2010年在瑞士創(chuàng)刊，是國(guó)際免疫學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)的官方期刊。

臨床試驗(yàn)注冊(cè):ClinicalTrials.gov,
ChiCTR-OOh-17011878。本研究獲得長(zhǎng)征醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

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