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一、試驗目的：Ib期：評價C-CAR039治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤的安全性和耐受性，確認RP2D。II期：評價C-CAR039治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤的有效性和安全性

????適應癥：復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤

臨床研究|嵌合抗原受體T細胞注射液治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤的臨床研究

二、申請單位：上海賽比曼生物科技有限公司

? ? ? ?倫理：北京腫瘤醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會

????????實驗設計：單臂實驗；試驗分類：安全性和有效性

三、入組標準

1.18歲(最小年齡)至無上限 (最大年齡)

2預期生存時間超過12周

3.ECOG評分0-1分

4.根據(jù)WHO 2016標準經(jīng)細胞學或組織學確診為CD19或CD20陽性的非霍奇金淋巴瘤，包括以下病理類型：彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指型（DLBCL, NOS）、原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、濾泡性淋巴瘤轉化的彌漫大B細胞淋巴瘤（tFL）、伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高級別B細胞淋巴瘤（HGBL-DH/TH）、高級別B細胞淋巴瘤，非特指型（HGBL, NOS）、3b級的濾泡性淋巴瘤（FL3b）

5.篩選時符合復發(fā)或難治定義，既往接受過包含抗CD20單克隆抗體和蒽環(huán)類藥物，且滿足下列條件之一者：

●至少經(jīng)過二線藥物治療后疾病進展或復發(fā)；

●二線及以上藥物治療至少兩個周期后最佳療效評價為疾病穩(wěn)定（SD）；

●自體造血干細胞移植（ASCT）后出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)

6.參照2014版Lugano標準，應至少有一個可評估病灶

7.受試者必須有適當?shù)钠鞴俟δ埽舷铝兴袡z查結果：

●血紅蛋白（Hb）≥70g/L（篩選期實驗室檢查前7天內(nèi)未接受紅細胞輸注）?

●中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）≥1.0×10^9 /L（篩選期實驗室檢查前7天內(nèi)未接受過粒細胞集落刺激因子[G-CSF]等生長因子）?

●淋巴細胞絕對計數(shù)（ALC）≥0.3×10^9/L?

●血小板（PLT）≥50×10^9/L（篩選期實驗室檢查前7天內(nèi)未接受血小板輸注）?

●血清總膽紅素（TBIL）≤1.5倍正常值上限（ULN）?

●血清谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）≤2.5×ULN?

●肌酐清除率（CrCl）（Cockcroft-Gault公式）≥40 ml/min?

●凝血酶原時間（PT）≤1.5×ULN、部分凝血酶原時間（APTT）

●超聲心動圖（ECHO）左室射血分數(shù)（LVEF）≥45%?

●室內(nèi)空氣指末血氧飽和度（SpO2）≥92%

8.育齡期女性受試者在篩選期和細胞治療前7天內(nèi)的妊娠試驗均需為陰性，且不在哺乳期內(nèi)；育齡期女性或男性受試者在細胞輸注后24個月內(nèi)均需采取高效的工具或藥物避孕措施。

四、排除標準：

?1.對細胞產(chǎn)品中任何一種成分有過敏史

2.嚴重心臟疾病，包括但不限于?

●簽署ICF前6個月內(nèi)有心肌梗死、心臟血管成形術或支架植入術?

●不穩(wěn)定型心絞痛?

●嚴重心律失常?

●嚴重非缺血性心肌病病史?

●充血性心力衰竭（紐約心臟學會[NYHA]III級或IV級）

3.有異基因造血干細胞移植病史，或在白細胞采集前12周內(nèi)接受過ASCT

4.有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受累或有CNS受累癥狀（包括顱神經(jīng)病變和大范圍病變或脊髓壓迫）

5.簽署ICF前6個月內(nèi)發(fā)生腦卒中或驚厥發(fā)作

6.有自身免疫性疾病、免疫缺陷或其它需要免疫抑制劑治療的疾病

7.簽署ICF前5年內(nèi)，患有非霍奇金淋巴瘤以外的惡性腫瘤，除了充分治療的宮頸原位癌、基底細胞或鱗狀上皮細胞皮膚癌、根治術后的局部前列腺癌、根治術后的乳腺導管原位癌

8.存在未控制的活動性感染

9.經(jīng)研究者判斷不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾病：包括但不限于需要藥物治療的嚴重肝臟、腎臟或代謝性疾病

10.存在以下任一情況 ●乙肝表面抗原（HBsAg）陽性 ●乙肝核心抗體（HBcAb）陽性且外周血乙型肝炎病毒（HBV）DNA檢測值高于檢測下限 ●丙型肝炎病毒（HCV）抗體陽性且外周HCV RNA陽性 ●人體免疫缺陷病毒（HIV）抗體陽性 ●梅毒抗原或抗體陽性

11.白細胞采集前1周內(nèi)，應用超過5mg/d的強的松（或等量的其他皮質(zhì)類固醇激素）

12.簽署ICF前4周內(nèi)，有活疫苗接種史

13.有酗酒、吸毒或精神疾病史

14.在白細胞采集前，接受過以下任一抗腫瘤治療 ●21天內(nèi)接受過單克隆抗體治療 ●14天內(nèi)或5個半衰期內(nèi)（以更短時間為準）接受過化療、靶向治療、表觀遺傳治療，或試驗性藥物治療 ●14天內(nèi)接受細胞毒性或蛋白酶體抑制劑治療或放療 ●7天內(nèi)接受免疫調(diào)節(jié)劑

15.使用過任何CAR-T細胞產(chǎn)品或其他遺傳修飾的T細胞療法

16.其它研究者認為不適合參加本項研究的情況

五、試驗藥物用法：

細胞注射液：規(guī)格:40ml/袋，含2.5×10^6 CAR+ T cells/kg 或1.0×10^6CAR+ Tcells/kg
????????用法用量:靜脈滴注，一次給藥
????????用藥時程:建議在細胞復蘇后30分鐘內(nèi)完成治療

六、主要研究者及參加機構

????????北京腫瘤醫(yī)院? ?宋玉琴? ???Email ：SongYQ_VIP@163.com

? ? ? ?浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院?? ?金潔

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