鄭大一附院CEA/CD30CAR-T細胞治療CEA+局部晚期和/或轉移性實體瘤患者的安全性和有效性的探索性臨床研究

一、主要目的：評估anti CEA/CD30 CAR-T細胞治療CEA+局部晚期和/或轉移性實體瘤患者的安全性和耐受性。確定anti CEA/CD30 CAR-T細胞治療的劑量限制性毒性（DLT），最大耐受劑量（MTD）。

????次要目的：初步評價anti CEA/CD30 CAR-T細胞治療CEA+局部晚期和/或轉移性實體瘤患者的療效。評估anti CEA/CD30 CAR-T細胞的代謝動力學特征。?

????研究疾病：CEA+晚期轉移性實體瘤（結直腸癌、胃癌、胰腺癌等）?

二、試驗主辦單位：鄭州大學第一附屬醫院

? ? ? ?倫理：鄭州大學第一附屬醫院科研和臨床試驗倫理委員會??實驗設計：單臂

? ? ? ?物資來源：上海首歌生物科技有限公司?

三、入組標準

??? 1.理解并簽署知情同意書，自愿參加臨床研究；
??? 2.年齡 ≥18，且＜70周歲，性別不限；
??? 3.要求有腫瘤組織中胞漿和/或膜性高CEA表達的局部晚期和/或轉移性實體腫瘤的受試者（無可供檢測的存檔腫瘤組織的參與者必須有可活檢的病灶）；
??? 4.參與者處于腫瘤復發或者腫瘤持續/難治狀態，之前接受過至少2線以上的系統性標準治療（SOC）后疾病進展，對SOC不耐受，或對SOC不適應；難以接受標準（治療意圖）手術、放療，目前尚無有效的治療方法。無手術指征/術后復發的晚期/轉移性胰腺癌，1線標準治療失敗或拒絕標準治療的胰腺癌患者，均可以入組本試驗。治療失敗的定義：
????（1）治療過程中疾病進展或治療結束后腫瘤復發轉移，或者出現不可耐受的毒性；
????（2）進展期疾病的每一線的治療包括用藥時間≥1個周期或者更長時間的一種或多種化療藥物；允許前期進行輔助/新輔助治療，如果輔助/新輔助治療期間或者完成后≤24周內出現了腫瘤復發轉移，則認為前期的輔助/新輔助治療時一個針對進展期疾病的一線全身化療。
??? 5.根據RECIST v1.1，至少有一個可測量病灶；
??? 6.預期生存期≥12周；
??? 7.患者的東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態評分必須是0-2分；
??? 8.除脫發（任何級別）和2級周圍神經病外，任何先前放療、化療或外科手術導致的所有機型毒性作用必須解決到≤1級或恢復到基線；
??? 9.有足夠的血液學功能，且篩選血液評估前7天未接受過細胞生長因子長效集落刺激因子G-CSF/PEG-CSF）需要間隔2周，重組紅細胞生成素除外：
????（1）嗜中性粒細胞絕對值 ≥ 1.0×10^9/L；
????（2）血紅蛋白 ≥ 80 g/L（在 14天內無紅細胞輸注的情況下）；
????（3）血小板 ≥ 75×10^9/L；
????（4）絕對淋巴細胞 (ALC) ≥ 0.5×10^9/L；
??? 10.有足夠的肝功能：血清總膽紅素 ≤ 1.5×正常值上限（ULN）（排除吉爾伯特綜合征），天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）≤ 2.5×ULN；如果有肝轉移，允許其AST、ALT ≤ 5×ULN）；
??? 11.有足夠的腎功能：肌酐 ＜ 1.5×ULN且內生肌酐清除率 ≥ 60 mL/Min（采用Cockcroft Gault公式）；
??? 12.沒有證據顯示受試者在靜息時呼吸困難，并且在呼吸室內空氣時的脈搏血樣測定值 ＞ 90%；
??? 13.具備足夠的靜脈通路（進行單采），且無其他血細胞分離禁忌癥；
??? 14.育齡期婦女血清妊娠試驗必須為陰性。所有受試者必須同意自簽署知情同意書開始至研究藥物末次給藥后6個月內同時采取有效的避孕方法。

四、排除標準：

??? 1.既往使用過任何CAR-T細胞產品或其他基因修飾的T細胞療法者；
??? 2.既往有過異體干細胞或實體器官移植史或正在等待器官移植的患者；
??? 3.急性或不受控制的活動性感染，包括但不限于活動性結核；
??? 4.乙型（乙肝病毒表面抗原陽性和/或乙型肝炎核心抗體陽性且乙肝DNA＞10^3拷貝/mL）和丙型肝炎（丙肝抗體檢測陽性）；梅毒、人類免疫缺陷病（HIV）感染（HIV陽性）；
??? 5.低鈉和 /或低鉀血癥患者，血鈉 ＜ 125 mmol/L和/或血鉀 ＜ 3.5 mmol/L（參加研究前可補鈉和/或鉀，使血鈉和/或血鉀恢復到此水平以上除外）；
??? 6.關鍵部位（如脊柱旁、氣管旁）有2厘米病灶的受試者，預計可能治療過程中，腫瘤腫脹導致嚴重并發癥；
??? 7.影像學檢查結果，肝臟被腫瘤取代比例 ≥ 50%，或門脈主干癌栓（占據血管管徑 ≥ 50%），或癌栓侵犯腸系膜靜脈/下腔靜脈；
??? 8.目前存在有臨床意義的胸水和腹水，定義為：需要非藥物干預（例如穿刺術）或增加藥物干預以維持癥狀控制的胸水和腹水；
??? 9.單采前14天內接受過持續全身性類固醇藥物（潑尼松 ＞ 5mg/天或相當劑量的其他激素）或者其他免疫抑制劑的患者，但近期或者目前使用吸入性類固醇除外；
??? 10.單采前2周或者5個半衰期內接受全身性化療，或者既往抗腫瘤治療的毒性反應尚未恢復（＞ CTCAE 5.0版1級），但脫發和色素沉著除外；
??? 11.單采和清淋預處理前，既往接受過抗體治療，且在4周內；
??? 12.在單采和清淋預處理前，既往接受過任何抑制性/刺激性免疫檢查點分子治療（抗PD-1/PD-L1單克隆抗體、OX40激動劑、4-1BB激動劑）），且在3個半衰期內；
??? 13.在單采前28天內使用過免疫刺激或免疫抑制治療（如干擾素-α、干擾素-β、IL-2、依那西普、英夫利昔單抗、他克莫司、環孢素或麥考酚酸）；
??? 14.在單采前和輸注前72小時內使用短效靶向治療（如酪氨酸激酶抑制劑）；
??? 15.在單采前的最后28天內進行放射治療，但有限局部姑息放療除外；
??? 16.既往或現在同時患有其他惡性腫瘤（皮膚基底細胞癌、乳腺/宮頸原位癌和其他在過去五年內沒有治療也得到有效控制的惡性腫瘤除外）；
??? 17.既往有種屬神經系統（CNS）原發或轉移腫瘤包括腦膜轉移的病史或臨床證據的受試者，除非既往接受過治療腦轉移，目前無癥狀，且在篩查前最后14天不需要類固醇或酶誘導抗癲癇藥治療；
??? 18.現有其他任何中樞神經系統疾病的患者（如癲癇發作、腦血管缺血/出血、癡呆等）；
??? 19.有不受控制的高血壓，不穩定型心絞痛，紐約心臟協會呈III級或更高級別的充血性心力衰竭，心臟射血分數低于50%，或ECG檢查有顯著異常，需要治療的嚴重心率失常以及在開始研究治療前6個月內有心肌梗死病史；
??? 20.單采前（入組時）存在嚴重呼吸系統疾病者，如間質性肺病、 活動性肺結核等研究者認為不適宜入組；
??? 21.根據研究者判斷，任何嚴重的或不能控制的系統性疾病，系統性合并癥、其他嚴重并發疾病（如嗜血細胞綜合征等）、腫瘤特殊情況可能使患者不適合進入本研究或影響方案依從性，或對研究藥物安全性、毒性、有效性的正確評估產生顯著干擾；
??? 22.單采前4周內進行過外科大手術（大手術定義參照《醫療技術臨床應用管理辦法》中規定的3級和4級手術）；或尚未從之前的任何有創性操作中完全恢復；
??? 23.給藥前1個月內參加過其他干預性臨床試驗者；
??? 24.已經妊娠、試驗期間準備妊娠、或正在哺乳的女性；
??? 25.在研究期間，育齡女性及有生育能力男性不愿或無法采用可靠的避孕方式；
??? 26.參與該研究計劃和執行的人員 。?

五、樣本量：12

六、主要研究人

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????鄭州大學第一附屬醫院生物細胞治療中心主任，河南省特聘教授；河南醫科大學醫學學士；同濟醫科大學醫學碩士；比利時魯汶大學腫瘤免疫學博士；美國癌癥研究會（AACR）、美國免疫學家協會（AAI）、美國科學促進會（AAAS）會員，國際生物治療專業委員會會員，河南省生物治療專家委員會副主任委員