臨床案例：干細(xì)胞治療肝病的基礎(chǔ)和臨床研究，顯示其效果顯著

肝病早期往往發(fā)生纖維化，如果不及時(shí)治療或控制，隨著肝纖維化程度的進(jìn)一步加重，最終可能發(fā)展為肝硬化，甚至轉(zhuǎn)化為肝癌。我國的肝細(xì)胞癌發(fā)病率位列所有腫瘤的第2位，且發(fā)病率仍呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。

肝病肝纖維化形成的主要包括肝炎病毒、酒精、自身免疫等，這些病因都會(huì)引起正常肝細(xì)胞的凋亡和肝星狀細(xì)胞（HSCs）的激活，造成肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過度積累和肝結(jié)構(gòu)的破壞。

傳統(tǒng)療法治療肝病效果不佳

近些年，對(duì)于肝病肝纖維化的治療，仍沒有特別有效的方法，對(duì)于已發(fā)展為終末期肝病的患者，目前最有效的治療手段是肝移植，但是供體器官短缺，免疫排斥以及費(fèi)用較高等問題，限制了肝移植治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞（ MSCs）治療肝病被認(rèn)為是一種很有效的治療策略， 其優(yōu)點(diǎn)是具有持續(xù)的自我更新、增殖、多能分化和免疫調(diào)節(jié)活性，而且其抗原性低，可以進(jìn)行同種異 體MSCs移植。

MSCs治療肝病的作用機(jī)制

MSCs誘導(dǎo)分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞：MSCs移植注射到體內(nèi)后，分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞（HLCs），可能是MSCs移植治療肝病的機(jī)制之一。

基礎(chǔ)研究一：有研究發(fā)現(xiàn)，使用CCl4建立大鼠肝纖維化和肝硬化模型，然后輸注人源性hUC-MSCs后，觀察小鼠肝纖維化的相關(guān)指標(biāo)，檢測(cè)產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)出現(xiàn)人源性 ALB、AFP、CK18和CK19，但未檢測(cè)到鼠源性ALB、AFP、CK18和CK19。

MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用：MSCs具有免疫調(diào)節(jié)特性，通過多種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)。

基礎(chǔ)研究二：Yousefifard等認(rèn)為，MSCs是通過充當(dāng)“轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞”來影響各種“效應(yīng)細(xì)胞”，例如T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。MSCs可以分泌多種生物活性分子，包括多種細(xì)胞因子、HGF和IL-10。IL-10是免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，具有抑制血清中炎癥細(xì)胞因 子的功能，包括 IL-6、TNF-1、干擾素-γ 等，可以改善肝硬化大鼠的肝組織中淋巴細(xì)胞增殖，可促進(jìn)肝臟修復(fù)，抑制肝硬化的發(fā)生。

MSCs衍生的外泌體：MSCs衍生的外泌體也被認(rèn)為是促進(jìn)肝細(xì)胞增 殖、維持肝細(xì)胞功能的主要作用機(jī)制之一。

基礎(chǔ)研究三：YIN等研究證明了通過MSCs衍生的外泌體，治療不同疾病的有效性，包括缺血性心臟病，肝纖維化和腦血管疾病。有研究認(rèn)為，輸注MSCs產(chǎn)生的外泌體有利于促進(jìn)肝損傷修復(fù)，改善肝功能。所以，他們認(rèn)為MSCs分泌的具有生物活性的細(xì)胞因子才是促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)的主要原因。

干細(xì)胞治療肝病臨床案例

臨床案例一：Sang等對(duì)包括717名肝硬化患者的14項(xiàng)試驗(yàn)，進(jìn)行了meta分析，其中研究證明了MSCs聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療組與單用傳統(tǒng)藥物治療組相比，MSCs聯(lián)合傳統(tǒng)藥物有更好的治療效果，肝功能明顯改善，體現(xiàn)在總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原時(shí)間等指標(biāo)明顯降低，而血清白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原活性等明顯升高。

臨床案例二：Liang等進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括肝硬化患者26例。通過外周靜脈 移植同種異體MSCs，其中移植臍帶MSCs23例，臍血MSCs2例，骨髓 MSCs1例。隨訪6個(gè)月后，總膽紅素和凝血酶原時(shí)間均值下降；血清白蛋白水平有所升高；在6個(gè)月后，進(jìn)行終末期肝病（MELD）評(píng)分也有所改善。

臨床案例三：Fang等進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，對(duì)失代償期肝硬化患者，經(jīng)靜脈移植注射骨髓MSCs后，患者的血清白蛋白，總膽紅素以及凝血酶原時(shí)間都得到了明顯改善。MSCs組患者治療后的Child Pugh評(píng)分也明顯優(yōu)于對(duì)照組，而且MSCs組的死亡率要低于對(duì)照組。

臨床案例四：有臨床試驗(yàn)對(duì)MSCs治療乙肝相關(guān)肝病的效果進(jìn)行研究，110名乙肝相關(guān)ACLF患者被納入這項(xiàng)開放標(biāo)簽、非盲隨機(jī)對(duì)照研究。

對(duì)照組（n=554）僅采用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療（SMT）；

實(shí)驗(yàn)組（n= 556）輸注異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞4周，觀察24周 。

MSCs組的累積生存率為73.2%；SMT組為55.6%。

在隨訪的第5～24周，輸注 MSCs 患者沒有與輸液相關(guān)的副作用，但與SMT患者相比，發(fā)熱更為頻繁。兩組試驗(yàn)患者均未發(fā)生腫瘤。與對(duì)照組相比，異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯著改善了血清總膽紅素和終末期肝病評(píng)分模型等臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。而且 MSCs組多器官衰竭和嚴(yán)重感染的死亡率低于SMT組（17.9%對(duì)37.0%）。

臨床結(jié)語：這些研究都證明了外周靜脈行同種異體MSCs移植治療肝病的有效性。

展望

綜上；MSCs是一種非常有前景的治療肝病的方法，而且其有效性已經(jīng)得到證實(shí)。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞必將引發(fā)一場(chǎng)醫(yī)療變革，成為繼藥物、手術(shù)后的第三種治療方式，肝病等一系列傳統(tǒng)手段難以治療的疑難雜癥終將被治愈。