干細(xì)胞聯(lián)合基因療法，治療漸凍癥I/IIa期試驗(yàn)結(jié)果積極

著名物理學(xué)家霍金就是此病的患者，他從21歲就被醫(yī)生診斷出漸凍人癥到2018年才去世，經(jīng)歷了55年的時(shí)間，是世界漸凍癥醫(yī)學(xué)上的奇跡，或被認(rèn)為是全球患漸凍癥后最長壽的人。

漸凍癥是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它選擇性侵犯腦與脊髓的上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，具有不可逆、致死性的特征，可導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉萎縮和癱瘓，最后死于吞咽困難和呼吸衰竭。

漸凍癥發(fā)病年齡越早病情進(jìn)展越快，中國大約有20萬左右的患者。ALS的病因至今不明，20%的病例可能與遺傳及基因缺陷有關(guān)，另有部分環(huán)境因素，如農(nóng)藥污染、重金屬中毒等，都可能造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害。

令人痛心的是，由于這種疾病尚無有效藥物，大約80%的患者會(huì)在發(fā)病后5年內(nèi)死亡。至今為止，ALS的臨床和病理特征逐步被闡明，但醫(yī)學(xué)界一直無法徹底揭開其發(fā)病原因和機(jī)制，更沒有找到有效的藥物來阻斷疾病的發(fā)展。

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漸凍癥主要的治療方式包括藥物和支持治療，目前僅有2款藥品被FDA僅批準(zhǔn)用于漸凍癥的治療，分別是利魯唑（riluzole）和依達(dá)拉奉（edaravone）。兩者能減緩疾病的進(jìn)展，卻不能逆轉(zhuǎn)疾病，無法實(shí)現(xiàn)治愈。因此探尋其它有效治療方法尤為重要。

近年來，隨著干細(xì)胞療法研究的興起，科學(xué)家也開始使用干細(xì)胞療法對(duì)漸凍癥進(jìn)行干預(yù)與研究，已取得了較大進(jìn)展。

2022年9月5日，美國西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心的?Clive Svendsen?等人在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊?Nature Medicine?上發(fā)表的一篇論文顯示，Cedars-Sinai研究中心的科學(xué)家使用支持細(xì)胞（support cells）和一種可以通過血腦屏障遞送的保護(hù)性蛋白質(zhì)，開發(fā)了一種聯(lián)合干細(xì)胞和基因療法的研究性療法，可以潛在地保護(hù)ALS患者脊髓中患病的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，為ALS患者帶來了福音。

該研究的通訊作者?Clive Svendsen?教授表示，使用干細(xì)胞來將 GDNF 蛋白遞送到大腦或脊髓是一種有效方法，這項(xiàng)研究證實(shí)了基因工程干細(xì)胞可以安全移植到人類脊髓中。而且一次移植，這些細(xì)胞可以存活并表達(dá) GDNF 蛋白超過三年時(shí)間，進(jìn)而可持續(xù)發(fā)揮保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的作用。

2013年，霍金（左）參觀Clive Svendsen（右）實(shí)驗(yàn)室

星形膠質(zhì)細(xì)胞已被證明可以支持神經(jīng)元功能，但在ALS中可能存在缺陷，并導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。研究表明，健康的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以保護(hù)患病的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。因此，通過移植恢復(fù)健康的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以減輕運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損傷，延緩ALS疾病的進(jìn)展。

膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）是多巴胺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的有效生長因子，但是，GDNF 無法穿過血腦屏障。之前治療帕金森病的臨床試驗(yàn)證實(shí)了 GDNF 的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)給藥的安全性。然而，在皮下或鞘內(nèi)注射給藥的漸凍癥治療試驗(yàn)中，GDNF 在血漿中的半衰期很短，因此對(duì)大腦和脊髓的滲透率很低，難以發(fā)揮治療作用。

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Clive N. Svendsen?團(tuán)隊(duì)希望將星形膠質(zhì)細(xì)胞療法與將 GDNF 直接地送達(dá)脊髓相結(jié)合，用來進(jìn)行細(xì)胞和體外基因治療，從而保護(hù)垂死的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。

于是研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了首次干細(xì)胞聯(lián)合體外基因治療的漸凍癥人體臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)為期12個(gè)月的1/2a期臨床試驗(yàn)共有18名漸凍癥患者參與，按劑量遞增的方式向患者的單側(cè)腰部脊髓中移植?CNS10-NPC-GDNF。

該論文的共同第一作者?Pablo Avalos?博士表示，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）自身無法通過血腦屏障來發(fā)揮作用，而用神經(jīng)祖細(xì)胞來表達(dá)并釋放 GDNF 是一種新的方法，可以將 GDNF 遞送到所需的位置來發(fā)揮保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的作用。實(shí)際上，這些細(xì)胞本身和 GDNF 能夠雙管齊下，發(fā)揮保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的作用。

這項(xiàng)1/2a期臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是確保將釋放GDNF的細(xì)胞遞送到脊髓中而不產(chǎn)生任何安全問題或影響腿部功能。

由于ALS患者通常以相似的速度失去雙腿的力量，研究人員將干細(xì)胞基因產(chǎn)物移植到脊髓的一側(cè)，以便對(duì)雙腿的治療效果進(jìn)行直接比較。他們開發(fā)了一種新型注射裝置，可以將干細(xì)胞基因產(chǎn)物安全地輸送到患者的脊髓中。

移植后，患者被隨訪一年，以便檢測腿部力量。結(jié)果顯示，與未經(jīng)治療的腿部相比，細(xì)胞移植對(duì)治療腿部肌肉力量沒有負(fù)面影響。

數(shù)據(jù)顯示，18名接受新方法治療的患者中，沒有一人在移植后出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。

研究團(tuán)隊(duì)還表示，接下來將很快開始針對(duì)更多漸凍癥患者的新的臨床試驗(yàn)，將招募更多早期漸凍癥患者，以觀察這種治療方法對(duì)疾病進(jìn)展的影響。

綜上所述

漸凍癥是一種慢性神經(jīng)元性疾病，發(fā)病原因不明，尚無法治愈，但積極治療可以延緩病程，讓患者盡量長時(shí)間地獲得更高質(zhì)量生存。研究人員開發(fā)出的干細(xì)胞和基因聯(lián)合療法，對(duì)漸凍癥在理論上可以起到延緩病程的效果。這種干細(xì)胞產(chǎn)品可移植到人的脊髓，細(xì)胞可產(chǎn)生一種促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活的蛋白質(zhì)。雖然還無法從根本上改變患者逐漸被封凍的神經(jīng)系統(tǒng)，但也是種保持神經(jīng)元活力的嘗試。目前的試驗(yàn)主要為驗(yàn)證療法的安全性，以證實(shí)對(duì)患者沒有負(fù)面影響。

參考資料：

生物世界??Nature Medicine：干細(xì)胞+基因療法治療漸凍癥臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布，安全性良好，未來可期