胃癌治療的最新研究進展

胃癌是一個全球性的健康挑戰。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常見癌癥和第四大癌癥死亡原因。胃癌的流行病學分布因性別和地理區域而異，男性的發病率是女性的兩倍，東亞和東歐的發病率更高。胃癌通常可以根據兩個解剖亞型分類，此外也包括不同的組織學和分子亞型。

晚期胃癌和胃食管交接部癌（GOJC）患者的預后較差，5年相對生存率為6%。盡管化療和手術方案有所改善，但這些患者的預后仍然很差。在晚期胃癌中，只有曲妥珠單抗和一些免疫檢查點抑制劑，如nivolumab和pembrolizumab以及化療，分別在HER2陽性和PD-L1陽性腫瘤患者中顯示出一致和可靠的療效。目前，針對胃癌和胃食管癌的內在特征，多種藥物正在進行II期和III期臨床試驗，這些試驗涉及靶向藥物或免疫療法，部分已經顯示出良好的應用前景，有望改善胃癌患者的預后和生存。

約40%的胃癌在編碼受體酪氨酸激酶蛋白（RTK）的基因中有擴增，如EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、細胞周期介質和VEGFA。開發中的大多數胃癌II期和III期臨床試驗都是針對這些分子異常的治療藥物。

2014年，癌癥基因組圖譜（TCGA）計劃確定了四種胃癌亞型：EBV、微衛星不穩定型（MSI）、染色體不穩定型（CIN）和基因組穩定型。

分子亞型與預后相關，MSI和EBV亞型切除胃癌腫瘤的患者術后進展似乎比其他腫瘤亞型患者好，基因組穩定的胃癌患者無復發生存率最差，CIN亞型患者從輔助化療中獲益最多。在轉移性環境中， MSI-H的腫瘤患者對免疫檢查點抑制劑（ICI）的治療有最大反應。

這些分子特征顯示了患者間的異質性，這是一系列II期和III期臨床試驗失敗的主要原因。此外，高達36%的胃癌表現出空間內異質性，原發性和轉移性病變之間存在不一致。當比較靶向治療前后同一患者的腫瘤樣本時，還顯示出時間異質性。通常與耐藥機制有關。

在一線治療中，抗HER2抗體trastuzumab在2010年的III期TOGA試驗中，在HER2陽性腫瘤患者中顯示出益處。實驗組患者的中位總生存率有所提高，尤其是免疫組化（IHC）評分為3+或FISH陽性且IHC評分為2+的患者。然而，隨后在胃癌和HER2陽性腫瘤患者中進行的不同II期和III期試驗的結果令人失望。JACOB試驗將化療加trastuzumab和化療加trastuzumab以及pertuzumab進行了比較，最終分析未顯示總生存率有顯著改善（HR 0.84，95%CI ?0.71–1.00；P?=?0.057)。

Lapatinib是EGFR和HER2的小分子酪氨酸激酶雙抑制劑，在HER2擴增腫瘤患者的一線（LOGIC試驗）和二線（TyTAN試驗）治療中均未顯示出療效。而T-DM1也在HER2擴增腫瘤患者的二線治療中失敗了（GATSBY試驗）。?

HER2靶向治療也已在局部晚期可切除胃癌中得到評估。II期NEOHX試驗是首次公開的研究，顯示了HER2阻斷劑的活性。該II期非隨機試驗在36例HER2陽性胃癌患者中測試了奧沙利鉑和卡培他濱與trastuzumab的聯合治療。達到了主要終點，18個月無病生存率為71%（95%CI 53-83%）。此外，提前結束的隨機二期PETRARCA試驗評估了trastuzumab和pertuzumab聯合標準FLOT聯合化療與單獨化療的療效。雙HER2阻斷聯合FLOT化療顯著提高了病理完全緩解率（12%對35%；P=0.02）和陰性淋巴結的百分比（39%對68%）。

部分臨床試驗的失敗，除了歸咎于HER2評分的復雜性之外，還包括HER2靶向治療的耐藥機制。一些基因改變可以補償HER2信號傳導阻斷，如PTEN的缺失、PIK3CA、FGFR2融合的激活突變以及CCNE1或EGFR的擴增。此外，抗HER2治療后可產生獲得性耐藥，HER2表達的缺失是更常見的耐藥機制之一；EGFR和MET擴增可以激活PI3K信號，克服路徑上游的HER2抑制。

為了克服這些挑戰，正在開發新型ADC和更有效抗體的新策略。Trastuzumab–deruxtecan是一種新型的ADC，由Trastuzumab、可裂解的四肽連接子和拓撲異構酶I抑制劑有效載荷組成。這種藥物具有旁觀者效應，能夠破壞周圍的細胞，考慮到腫瘤的異質性，這種效應是一個很有趣的機制。DESTINY-Gastric01試驗是一項針對兩種或多種治療方案的隨機II期試驗，總體有效率（ORR）的主要目標已實現，兩組之間存在顯著差異：接受Trastuzumab–deruxtecan治療的為51%，而對照組（紫杉醇或伊立替康）為14%（P)。其他HER2靶向ADC目前正在進行臨床試驗，用于HER2陽性胃癌患者。

Margetuximab是一種具有高親和力的抗HER2抗體，在一期試驗中作為單一藥物顯示出良好的活性，總體控制率為62%，50%的患者病情穩定，12%的患者有部分緩解。Tucatinib是一種小分子藥物，可逆地結合HER2受體內部結構域的ATP結合袋，目前正在進行的一項II–III期試驗。最后，zanidatamab，一種阻斷HER2胞外結構域2和4的雙特異性抗體，目前正在研究中。

免疫療法，尤其是ICI，改變了癌癥治療的方向，胃癌也不例外。胃癌包括具有中高腫瘤突變負荷（TMB）的腫瘤，一些亞型如MSI-H腫瘤或EBV相關癌癥，對免疫治療特別敏感。

一些抗PD-1藥物已在一線環境中與標準化療聯合使用。在包括1581名患者的III期CheckMate-649試驗中，Nivolumab聯合化療（奧沙利鉑和氟嘧啶）優于單獨化療。實驗組的中位總生存期為13.1個月，對照組為11.1個月（P）。在KEYNOTE-062試驗中，免疫化療聯合治療的結果沒有重復，這是一項采用相同方法進行的pembrolizumab的III期試驗，在化療中加入pembrolizumab與化療相比沒有任何益處。盡管存在爭議，但在PD-L1 CPS≥10的人群中，pembrolizumab單藥治療優于化療。KEYNOTE-590 III期試驗主要集中于食管癌，但12%的患者腫瘤位于GOJ。這項研究表明，在所有患者中，在化療中加入pembrolizumab對總生存率有益處，中位總生存期12.4個月vs 9.8個月（P）。

總之，關于免疫療法，每個試驗中選擇的化療類型可能會影響結果的差異。ICI的治療線也有所不同，關于ICI治療的最佳治療線仍不確定。考慮到相關試驗的令人鼓舞的結果以及胃癌患者的脆弱性，一線治療可能會帶來更好的結果。

此外，最近的數據顯示HER2和PD-L1陽性之間存在實質性重疊（85%），這支持抗HER2和抗PD-L1雙重治療。目前正在進行ICI和多重激酶抑制劑的聯合檢測，包括regorafenib和nivolumab或lenvatinib和pembrolizumab的組合。這些組合的基本原理仍然存在疑問，但可以基于ICI和靶向治療之間可能的協同作用來解釋。

在局部晚期的圍手術期治療中，免疫治療也已取得初步結果。已經測試了不同的組合，包括camrelizumab（抗PD-1）加奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶-亞葉酸（FOLFOX6），toripalimab（抗PD-1）加FLOT，或avelumab（抗PD-L1）加多西紫杉醇-順鉑-5-氟尿酸的改良方案。在新輔助放化療后的局部晚期疾病中，CheckMate-577研究是首次在GOJC患者中顯示nivolumab輔助治療陽性結果的III期試驗。該研究包括食管癌患者（60%；鱗狀細胞癌和腺癌）和GOJC患者（40%）。nivolumab組的無病生存率更好（22.4個月 vs 11.0個月；P)。

血管生成是癌癥的特征之一，胃癌通常表達高水平的血管內皮生長因子（VEGF）并分泌促血管生成細胞因子。然而，抗血管生成治療在胃癌的臨床實踐中的結果一直存在差異。

抗VEGFR2抗體Ramucirumab在二線治療中，與安慰劑相比，顯示出有限的單一治療效果（REGARD試驗）；與單獨化療相比，Ramucirumab與紫杉醇的聯合略微提高了總生存率（RAINBOW試驗）。因此，Ramucirumab和紫杉醇的聯合治療成為新的治療標準。目前，一項測試Ramucirumab和tusamitamab–ravtansine組合的研究將進一步評估這種有希望的療效（NCT05071053）。

Apatinib是一種VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，在267名中國患者的臨床試驗中，與安慰劑相比，它提高了難治性人群的總體生存率。不幸的是，這些結果沒有在國際試驗中重現。盡管如此，Apatinib作為二線治療的使用正在評估中。

盡管在二線及以上的治療中有活性，但在一線治療中靶向血管生成似乎與療效無關。在未經選擇的胃癌患者中，將Ramucirumab（RAINFALL試驗）和抗VEGFA單克隆抗體bevacizumab（AVAGAST試驗）加入一線化療時，均未顯示出足夠的活性。

在最初的靶向治療中，一些靶點未能證明更好的療效。例如EGFR，在5–10%的胃癌中檢測到EGFR擴增或EGFR過表達，但使用單克隆抗體或TKIs在未選定人群中進行的大型III期試驗失敗。然而，在后期生物標志物分析或小型臨床研究中，治療EGFR擴增腫瘤的患者的結果要好得多，有效率為58%，PFS為10個月，表明在選定人群中有益處。

MET受體是肝細胞生長因子的酪氨酸激酶受體，兩種針對此靶點的單克隆抗體，分別為onatuzumab和rilotumumab，在一線治療中進行的兩項大型隨機III期試驗（METGasteric試驗和RILOMET-1試驗）的結果顯示，總體存活率沒有改善。MET靶向策略仍然具有挑戰性，必須仔細評估腫瘤異質性以及原發和獲得性耐藥。

同源重組修復缺陷使腫瘤對DNA損傷化療和聚ADP核糖聚合酶抑制劑（PARPi）敏感。在全球7-12%的胃癌中發現了同源重組修復缺陷相關特征，高達3%的患者在同源重組修復相關基因如BRCA1、PALB2和RAD51C中出現了種系突變。然而，一項紫杉醇與olaparib的III期GOLD試驗中，顯示無明顯益處。目前，正在評估其他PARPi和抗血管生成劑以及免疫治療的組合。

已觀察到胃癌患者中哺乳動物雷帕霉素（mTOR）靶點的失調，早期試驗中報告了口服mTOR抑制劑everolimus的一些活性。III期GRANITE-1試驗在656名未選擇的胃癌患者中進行。然而，與安慰劑相比，everolimus并沒有改善這些患者的總體生存率。

雖然，這些最初探索的靶向治療未能取得很好的療效，但目前出現一些新的，有前途的靶點，顯示出良好的應用前景。FGFR2在全球高達15%的胃癌患者中擴增，并與更糟糕的預后相關，一些藥物已經針對該受體進行了測試。例如bemarituzumab在隨機II期FIGHT試驗中進行了測試，該試驗將標準化療（FOLFOX6）與聯合bemarituzumab進行了比較。該組合改善了FGFR2b過表達胃癌的PFS和總生存率。Derazantinib是一種口服的FGFR1、FGFR2和FGFR3 TKI，正在進行一項臨床試驗測試Derazantinib作為單一療法或與紫杉醇、ramucirumab或atezolizumab聯合治療攜帶FGFR2基因畸變的HER2陰性胃癌患者的療效。

Claudins（CLDNs）是維持細胞間緊密連接粘附的蛋白質，CLDN18.2存在于胃粘膜的分化上皮細胞中，在胃癌患者中高表達。zolbetuximab是一種靶向CLDN18.2的嵌合IgG1抗體，在隨機II期FAST試驗中，與一線化療相比，在化療中加入zolbetuximab提高了PFS和總生存率。此外，一些新的抗CLDN18.2藥物正在評估中。例如，針對CLDN18.2特異性的CAR-T細胞正在進行的I期臨床試驗中報告了陽性結果，28例CLDN18.2陽性胃癌患者的有效率為57.1%。目前，其他臨床試驗正在進行中。

胃癌是世界上第五大最常見的癌癥，也是第四大癌癥死亡原因，其明顯的流行病學、組織學和分子差異加劇了這種復雜疾病的治療難度。目前，HER2和PD-L1 CPS陽性胃癌腫瘤具有已建立的靶向治療，其他新的組合方法也正在研究中。治療策略側重于不同RTK途徑中存在干擾的腫瘤，如FGFR2擴增或CLDN18.2陽性胃癌。此外，更具包容性的大規模測序計劃正在擴大胃癌患者腫瘤個性化治療的前景。考慮到胃癌患者分子特性、空間和時間腫瘤異質性，整合每個胃癌患者的臨床和分子數據，必將有助于制定最佳的個體化治療策略，最終提高患者的總體生存率和生活質量。

參考文獻：

1.Current
developments in gastric cancer: from molecular profiling to treatment strategy.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022 Nov 7.