從手術、放療、化療、靶向治療再到近兩年爆火的免疫治療，臨床上對于腫瘤的治療方式在不斷進步，從切除腫瘤、帶瘤生存再到清除腫瘤，其實都希望能夠“治愈”癌癥。
曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T細胞療法，成為醫學界繼PD-1后，又一炙手可熱的明星療法。
2022年6月1日，美國癌癥研究所Samik Upadhaya博士等學者對當前的癌癥細胞治療前景、研發管線及臨床試驗做了深入分析，其中CAR-T療法又拔得頭籌！
截止到2022年4月15日，全球免疫腫瘤學管線中有2756種處于活躍開發狀態的細胞療法，比2021年同期增長36%。其中，CAR-T細胞療法獨占鰲頭，數目最多，相比去年增長24%。基于自然殺傷細胞（NK）療法的增長幅度也放緩，與去年相比增長55%。
值得一提的是，實體瘤臨床試驗漲幅超過血液腫瘤。根據ClinicalTrials.gov提供的數據，截止到2022年4月，將近有1800項細胞臨床試驗正在進行，相比去年增長33%；其中針對實體瘤的臨床試驗占比為43%，相比去年增幅為44%，可謂是達到歷史新高，超過血液腫瘤的漲幅（相比去年增長25%），這與CAR-T療法、CAR-NK療法迅速崛起相關！
血液腫瘤及實體瘤細胞療法臨床試驗數據（藍色為血液腫瘤、橙色為實體瘤）
超50%難治性癌癥患者獲得完全緩解！CAR-T療法再創輝煌！
2023年3月1日，知名致力于細胞癌癥療法的生物技術公司CARGO Therapeutics宣布完成2億美元的A輪融資。據悉，在其靶向CD22的CAR-T療法CRG-022的1期臨床試驗中，有超過50%的已經對CD19靶向CAR-T療法耐藥的復發/難治性(R/R)大B細胞淋巴瘤(LBCL)患者獲得完全緩解！這一試驗結果可謂是振奮人心！
截圖自globenewswire官網
大約 60% 的接受 CD19 CAR 治療的大B細胞淋巴瘤患者由于耐藥性的問題無法獲得持久的緩解。此外，由于與制造和報銷相關的挑戰，許多患者無法獲得這些潛在的治療方法。
CAR-T療法CRG-022靶向在大多數B細胞淋巴瘤表面表達的CD22抗原，具有治療接受CD19靶向CAR-T療法后疾病復發患者的潛力。
正在進行的1期臨床試驗中，登記了41例患者，40例接受了白細胞分離術，38例（95%）患者培育成功細胞。38例參與者接受了兩種不同水平的給藥，中位隨訪時間為18.4個月，輸注患者的中位年齡為 65 歲，之前接受過 4 線治療（范圍 3~8線），37 例（97%）在之前的CAR19治療后進展。大多數患者患有彌漫性大B細胞淋巴瘤。
38例患者的客觀緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）分別為68%和53%。迄今為止，20例獲得完全緩解的患者中只有1例復發。在此中期分析中，中位總生存期為 22.5 個月?？傮w而言，CD22 CAR-T 毒性特征是可控的。
值得一提的是，基于這些數據，CRG-022已經獲得FDA授予的突破性療法認定。讓我們拭目以待CRG-022的2期臨床試驗的開展。
目前急招B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、T細胞白血?。═-ALL）、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、結直腸癌、間皮瘤、卵巢癌等癌種！
任重道遠，CAR-T療法將為更多實體瘤患者帶來新的希望！
截至目前，國內開展的CAR-T臨床試驗數量已經超過500項，居世界第一，這也是中國首次在一個新藥研發領域走到國際前列。其中，傳奇生物的西達基奧侖賽、斯丹賽生物的GCC19CART、科濟藥業的Claudin18.2 CAR-T都達到全球領先水平。此外，還有多公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術，初步數據優異，有望獲得全球市場。
2021年我國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。
希望不久的將來，能夠在國內外醫學科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！
近兩年來，除了CAR-T療法備受萬眾矚目外，基于自然殺傷（NK）細胞的免疫療法已成為治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤的一種有前途的治療方法。研究人員說，NK細胞作為一種細胞抗癌療法更具潛力，它可能會更安全、更便宜、更快速。
超半數患者獲得完全緩解！即用型CAR-NK細胞療法成后起之秀
目前用于腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：體外活化的自體或異體NK細胞治療；聯合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性；構建CAR-NK細胞免疫療法。
大多數公司都采取開發CAR-NK細胞的方式來進行治療。2022年4月25日，國外知名生物制藥公司Nkarta首次公布了其主打的兩款CAR-NK細胞療法NKX101和NKX019的早期臨床試驗結果，兩者均在治療不同的血液腫瘤中獲得了積極的療效，不但體現出良好的安全性，而且讓超過半數接受過多種標準治療的患者達到完全緩解！
NKX101和NKX019是兩款同種異體的即用型NK細胞療法。其原理是從健康供體中獲得外周血NK細胞，并利用生物工程添加CAR，制備成CAR-NK細胞。NKX101是一款靶向NKG2D配體的CAR-NK細胞療法。NKG2D是NK細胞的關鍵性激活受體，其配體在癌癥細胞中過度表達。
共有21例接受NKX101進行評估，在兩個最高劑量水平的隊列（3 劑10億細胞或3劑15億細胞）中，5例復發/難治性(r/r)急性髓細胞白血病(AML)患者中有3例達到了伴隨血液學完全恢復的完全緩解，完全緩解率60%，其中2例患者的MRD(微小殘留病)為陰性。
MRD 陰性被廣泛視為急性髓系白血病負擔的重要定量指標，并與無病生存期增加和復發風險降低有關。對于劑量發現部分的所有隊列，17例AML者中，完全緩解3例，部分緩解5例，客觀緩解率為47%。4例骨髓增生異常綜合征患者接受了治療，但未觀察到反應。
NKX101的臨床試驗結果（圖片來源：Nkarta公司官網）
NKX019采用人源化 CD19 定向 CAR 進行工程設計，用于增強腫瘤細胞靶向性，并采用專有的膜結合形式的白介素 15 (IL-15)，在沒有外源性細胞因子支持的情況下具有更大的持久性和活性。CD19是正常和惡性B細胞的生物標志物，是B細胞癌癥治療的有效靶標。
在評估NKX019治療復發/難治性B細胞癌癥的臨床試驗中，接受更高劑量NKX019的3劑給藥方案治療的６例患者中３例患者達到完全緩解，完全緩解率達50%，其中包括1例彌漫性大B細胞淋巴瘤患者和1例套細胞瘤患者。
這兩項試驗中，沒有觀察到劑量限制性毒性，也沒有任何級別的CAR-T樣不良事件發生（例如細胞因子釋放綜合征CRS和神經系統毒性）。
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關于兩組臨床試驗后續的數據仍待披露，但是不得不再次證實了CAR-NK在血液腫瘤中的有效性和安全性，這表明NK細胞在抗腫瘤領域扮演著重要的角色，對于CAR-NK療法未來的研發具有指導和參考意義。
對于細胞免疫療法發展比較成熟的血液腫瘤來說，實體瘤才應該是抗癌的“主戰場”！雖說是主戰場，但是細胞免疫療法在廣闊的實體瘤領域發展可謂是捉襟見肘，舉步維艱。如2021年最新的全球癌癥數據指出，約90%的癌癥發病率都是由實體瘤引起，但關于實體瘤的細胞治療臨床試驗卻很少（實體瘤占40%，且大部分處于早期階段）。為此，CAR-T細胞療法取得的成功激發了人們對用CAR基因修飾NK細胞來增強其殺腫瘤能力的熱情。
CAR-NK就是利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，并且同時激活NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。嵌合抗原受體能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似：CAR包括胞外的識別結構域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結構域，和一個胞內信號結構域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細胞的內在能力，從而通過CAR-NK靶向治療時，腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。
CAR-NK細胞在數天至數周內不會發生免疫排斥反應。因此，它們在許多CAR-T臨床試驗中均未表現出相同的安全問題，例如沒有細胞因子釋放綜合征的困擾。
NK細胞不需要嚴格的HLA匹配，并且沒有引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細胞免疫療法一種重要的風險。
想尋求CAR-NK細胞療法及其他國內外治療新技術幫助的患者可以先將病歷提交至無癌家園醫學部（400-626-9916）進行初步評估。
除了在抗癌方面的較強殺傷力外，大家可能鮮少知道在2020年新冠肺炎最初肆虐的時候，有研究利用CAR-NK細胞療法開發治療新冠肺炎，例如國內臨床團隊利用自行合作研制的、源于臍帶血的 NKG2D-ACE2 CAR-NK在防治新冠肺炎上取得了積極的療效。重慶市公共衛生醫療救治中心曾采用此療法治療5例新冠肺炎患者（危重型2例，普通型3例），已全部治愈出院。在治療過程中，原有的發熱、肺炎等臨床癥狀能更快地緩解，同時繼發感染也能得到較好的控制。
CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域，對某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優點，但仍面臨著一些挑戰。這些挑戰包括細胞增殖的改善，使細胞毒性的激活更有效，以及最終找到NK細胞的最佳重建方法。相信解決好這些問題，基于NK細胞優秀的抗腫瘤血統，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來新的突破。鑒于CAR-T的成功、CAR-NK的快速發展，將CAR工程技術沿襲用于其他類型免疫細胞的工程化改造引起了研究者們極大的興趣。
根據這種基因工程技術，CAR-NKT、CAR-巨噬細胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等異軍突起，在腫瘤的免疫治療中展現出廣闊的前景。之前無癌家園小編就給各位癌友們介紹過以CAR技術為核心的各大新型細胞療法的研究進展。
詳情請戳：用免疫細胞治病救命！CAR-T、CAR-NK、CAR-NKT、CAR-M療法直擊各大癌種！
總之，小編堅信，在未來將會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯合使用的試驗不斷涌現，只要不放棄任何一點希望，攻克癌癥指日可待！
參考文獻
https://www.globenewswire.com/news-release/2023/03/01/2618358/0/en/CARGO-Therapeutics-Raises-200-Million-in-Oversubscribed-Upsized-Series-A-Financing-to-Advance-its-Pipeline-of-Next-Generation-CAR-T-Cell-Therapies.html
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