綜述細解 | CAR-T細胞療法進階之旅——CAR-T細胞療法治療血液系統惡性腫瘤之旅（四）

當我們回首CAR-T細胞療法治療血液惡性腫瘤的過去時就會發現：CAR-T細胞療法如今正處于一個高速發展的時期，不論是自身技術的進展還是聯合療法的探索，都正在推動CAR-T細胞療法走向另一個高峰。

回顧CAR-T細胞療法在惡性腫瘤的應用和探索過程，會發現CAR-T細胞治療技術的進步是一個探索、改進再探索的這樣一個螺旋向上的進程。那么未來CAR-T細胞療法應該如何發展呢？

盡管CAR技術已經發展到第五代，但是隨著基因編輯技術的進步，CAR技術也有了新的可以進不去的空間，而基因編輯技術的進步是推動CAR-T細胞治療技術進展的重要推動力。目前的基因編輯技術可以從提升T細胞的反應能力、延長其擴增活性等方面進行發力，提升CAR-T細胞的殺傷作用和持久作戰的能力。

這里需要介紹的一個重要的概念就是T細胞“耗竭”，簡單來說，就跟人長期從事一項事情后會變得倦怠一樣，如果T細胞長期工作但是無法有效地清除變異細胞或者感染細胞，就會陷入“耗竭”狀態。耗竭狀態的T細胞不能說沒有一點作用，但是只有一點作用，因此解決T細胞耗竭是有效提升CAR-T細胞治療效果的方法之一。

對于推動首款CAR-T細胞療法上市的賓夕法尼亞大學就對此進行了探索，他們發現一種可以抑制名為BET蛋白的藥物，可以有效地改善CAR-T細胞功能。BET蛋白可以破壞CAR-T細胞中一個關鍵的蛋白功能（乙酰化組蛋白），導致CAR-T細胞的耗竭狀態，通過使用阻斷這一過程可以提升CAR-T細胞的治療效果。

除此之外，關于T細胞耗竭也有多項研究有了新的進展，這些都有望幫助T細胞重新振作起來，發揮良好的殺傷作用。

靶向癌細胞的多個靶點一直被認為是提升CAR-T細胞療法的有效途徑之一。相當于讓CAR-T細胞隨身攜帶多種識別攻擊裝置，不論是怎樣偽裝的癌細胞，總有一種識別裝置可以發現并殺死癌細胞。

在一項44名接受CD19-CAR-T細胞療法的患者治療中發現：接受治療后復發的患者體內的癌細胞上CD19已經是低水平表達或者干脆不表達，這就使得CAR-T細胞療法無法長期遏制癌細胞發展。如果CAR-T細胞可以靶向多個靶點，可以針對癌細胞的其他靶點進行攻擊，延長治療效果。

作為一種新型的抗癌治療方式，CAR-T細胞療法大幅度改變了血液惡性腫瘤的治療方式，并且現在和未來都將成為人們對抗血液惡性腫瘤的重要治療方式。但是除了在技術層面CAR-T細胞療法需要不斷取得突破之外，另一個需要注意的就是CAR-T的經濟毒性——簡單來說，就是昂貴。

目前全球上市的CAR-T細胞療法沒有一款定價價格是低于100萬人民幣的。目前中國獲批上市的兩款CAR-T細胞療法的定價分別為120萬和128萬，仍舊讓普通人感覺遙不可及。不過，隨著CAR-T細胞治療技術的發展，有越來越多的新技術幫助降低CAR-T細胞治療成本，比如異體CAR-T細胞制備、采用新型工藝降低制備成本（采用電穿孔轉染技術代替病毒轉染等）以及將研究中心和臨床試驗基地相關聯等，這些都有望降低CAR-T療法的制備和使用成本。

隨著CAR-T細胞療法的發展和商業化的成熟，其價格也將進一步降低，從而讓更多癌癥患者有機會接受到這一新的治療方式。除了血液腫瘤治療之外，CAR-T細胞療法還在積極探索實體腫瘤的治療，已經有多項實體瘤臨床試驗進入關鍵階段，期待在不久的將來CAR-T細胞療法可以給我們帶來更多的驚喜。