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多種信號通路涉及骨髓間充質干細胞移植改善AD模型認知和行為缺陷的治療機制。基因表達譜可以用來建立統計回歸模型來評價治療效果。自體骨髓間充質干細胞移植可能是阿爾茨海默病患者的一種前瞻性治療方法。

在病理學上，AD表現為大腦區域神經元和突觸數量減少，導致不同程度的記憶喪失和認知損害。神經元周圍可見淀粉樣斑塊，主要是淀粉樣β肽（Aβ）的不溶性沉積[1]。神經原纖維纏結是微管相關蛋白的過度磷酸化聚集體，積聚在神經元內。與一般的衰老大腦相比，AD患者的許多斑塊和纏結被發現在特定的大腦區域，如顳葉和海馬。

目前，阿爾茨海默病尚無治愈方法。治療AD的治療策略是通過藥物干預緩解癥狀，例如增強神經遞質乙酰膽堿。一些藥物可以減緩病情惡化，改善一些患者的行為缺陷。

目前有兩種類型的藥物用于治療認知癥狀

（i）膽堿酯酶抑制劑（乙酰膽堿酯酶抑制劑），如多奈哌齊、加蘭他敏和利瓦斯丁。這些藥物可以提高阿爾茨海默氏癥患者大腦中乙酰膽堿的水平，這可能會改善神經精神興奮或抑郁；

（ii）美金剛是一種非競爭性NMDA拮抗劑，用于改善中重度AD患者的記憶和意識。它在細胞通訊網絡中發揮作用，延緩AD癥狀的惡化。有時，美金剛與乙酰膽堿酯酶抑制劑結合使用。抗抑郁藥可以用來控制與阿爾茨海默病相關的行為癥狀。上述藥物對病情較差的晚期患者的治療效果有限。

骨髓間充質干細胞（MSCs）移植作為一種治療技術在最近幾十年得到了很好的發展。在神經疾病動物模型的治療中也進行了探索。越來越多的證據表明，移植的MSC可以分化為神經元和重新連接的突觸網絡等細胞系，這在神經系統的功能改善中起到了關鍵作用。

自體骨髓間充質干細胞可以通過腦內、外周靜脈和側腦室注射等不同途徑輸送到AD受試者體內。骨髓間充質干細胞（BMMSCs）的治療效果已在多個動物模型中得到驗證。結果表明，骨髓間充質干細胞可以減輕記憶喪失、行為缺陷和神經病變。早期研究表明，外源性干細胞的治療效果可以改善阿爾茨海默病動物模型的病理表現。自體骨髓間充質干細胞的技術優勢為阿爾茨海默病患者提供了一種前瞻性的治療方法。

此外，骨髓間充質干細胞移植后很少出現不良反應。骨髓間充質干細胞的優勢體現在其高效性和安全性上。目前，骨髓間充質干細胞移植已通過合適的設備和實驗條件得到優化。一系列研究數據證明，在AD樣動物模型中，認知惡化和神經病理學癥狀有顯著改善。

對數據庫PubMed、Medline和Embase進行了系統篩選，時間點設定在2019年2月底。關鍵詞“阿爾茨海默病”和“干細胞移植”用于鑒定文獻。共獲得414篇參考文獻，以下是部分文獻中得出的研究結論。

Garcia，2014隨機2xTg AD雄性同類小鼠，體內研究。BMMSCs過度表達VEGF（來自uP VEGF的人類VEGF 165 cDNA）的行為益處包括記憶喪失和認知缺陷的恢復，如開放視野評估、社會識別測試和迷宮辨別回避任務（PM-DAT）所示。其機制包括新生血管、淀粉樣β斑塊的減少，以及衰老神經癥前星形膠質細胞和小膠質細胞的減少。

Harach，2017隨機APP/PS1小鼠，體內研究。干細胞來自Stemedica細胞技術公司（美國SanDiego）。這些細胞相當于從ThermoFisher Scientific“StemPro BM MSC”（零件號A15653）（耐缺血間充質干細胞）市售的干細胞。腦Ab斑塊和神經炎癥顯著減少，腦Aβ斑塊減少，NPE、IDE和ECE Aβ降解酶增加；TNFa、IL-12p70和IL-10降低。

Kanamaru，2015隨機APP/DAL101小鼠，體內研究。證實骨髓間充質干細胞對神經元退行性變的預防作用或骨髓間充質干細胞對神經元退行性變的治療作用。抑制DAL小鼠的神經元丟失，恢復記憶損傷，減少Aβ沉積，改善APP小鼠的認知行為。防止神經退行性變和Aβ沉積。

Lampron，2013隨機APP/PS1小鼠，體內研究。在腦卒中和阿爾茨海默病的動物模型中，M-CSF刺激下的骨髓源性細胞（BMDC）可以浸潤中樞神經系統。他們被禁閉在患病地點數周。缺氧缺血性損傷部位或淀粉樣斑塊可誘導BMDC細胞進入。

Lee，2010隨機給C57BL/6小鼠注射聚集的Aβ以制作AD模型，體內研究。骨髓細胞培養1周一周后，將塑料粘附群體用于后續實驗。減輕記憶障礙，抑制神經元凋亡。在模型動物中，減少aβ沉積，刺激小膠質細胞激活，將小膠質細胞表型轉換為替代形式，減少tau過度磷酸化，并減少aβ誘導的氧化應激。

Lee，2010隨機應用程序/PS1鼠標。骨髓細胞培養1周一周后，將塑料粘附群體用于后續實驗。改善阿貝塔誘發的神經病理學，改善與阿貝塔沉積相關的認知下降。調節AD小鼠的免疫/炎癥反應，并恢復有缺陷的小膠質細胞功能，如Abeta降解因子增加、炎癥反應減少、交替激活的小膠質細胞標記物升高和tau過度磷酸化減少所證明。

Lee，2012隨機APP/PS1-GFP嵌合體小鼠，體內研究；治療效果；替代性小膠質細胞激活可消除AD大腦中的Abeta沉積，并進一步改善行為。通過化學吸引因子CCL5的升高，小膠質細胞激活并遷移到Abeta沉積的AD小鼠的大腦中。來自替代性小膠質細胞的尼泊爾溶素和白細胞介素-4與AD小鼠Abeta沉積和記憶損傷的減少有關。

Li，2011隨機APP/PS1小鼠，機理研究。SCF的系統管理?+?G-CSF減少了AD小鼠的β-淀粉樣蛋白沉積，并增加了腦內骨髓源性小膠質細胞的數量。減少β-淀粉樣蛋白沉積，增強小膠質細胞阿爾茨海默癥。

Li，2012隨機大鼠實驗，體內研究；治療效果；Morris水迷宮實驗證明，BM-MSCc可以通過血腦屏障遷移，并在AD大鼠海馬中存活，從而提高空間學習記憶能力。

Liu，2015隨機APP/PS1小鼠；as-miR-937在骨髓間充質干細胞中的過度表達可能改善骨髓間充質干細胞對AD的治療效果。社會識別測試（SR）和迷宮辨別回避任務（PM-DAT）證明，骨髓間充質干細胞減少淀粉樣β肽聚集體（Aβ）的沉積，改善行為。骨髓間充質干細胞顯著增加了Brn-4蛋白水平，從而減少了AD小鼠中Aβ的沉積，并上調了BDNF的水平。

上述改善與干細胞的輸入濃度、細胞活力、傳代數和遞送方法有關。干細胞的輸送途徑包括：

（i）靜脈輸送。動物模型可能接受單次注射或每周注射10次以上通過尾靜脈注射數周；

（ii）經鼻給予干細胞分泌的活性因子。在沒有麻醉的情況下用手將動物束縛住。通過移液管將適量可溶性MSC因子放置在動物的鼻孔處，直到液滴消失在鼻孔中。從培養的骨髓間充質干細胞中反復經鼻輸送可溶性因子足以改善小鼠的行為缺陷；

（iii）腦內或腦室內注射干細胞。移植細胞的腦內移植繞過了禁止性的血腦屏障，細胞可以到達隱蔽的大腦部位。已經檢測到間充質干細胞對AD模型記憶改善的益處。然而，與周邊路徑相比，腦內輸送是一種將干細胞植入特定大腦區域的侵入性過程。因此，它是臨床應用的主要障礙。相比之下，靜脈注射移植干細胞是一種快速、簡便的途徑，而且很少觀察到并發癥。

骨髓間充質干細胞的治療效果通過實驗對象的行為變化得到證實。將骨髓間充質干細胞移植到阿爾茨海默病樣動物模型中后，APP小鼠、DAL小鼠或東莨菪堿誘導的大鼠的癥狀和體征明顯減輕。通過多種測試，如莫里斯水迷宮測試、Y-迷宮交替測試（Y-迷宮）、迷宮辨別性回避任務、社會識別測試和野外評估，證實了移植干細胞在行為改變中的益處。

骨髓間充質干細胞移植后，學習能力和空間記憶能力均有改善。對空間學習和記憶障礙的預防性治療證明了模型大腦的功能改善。

重要的是，骨髓間充質干細胞治療對年輕和老年阿爾茨海默病樣動物都是有益的。這種治療方法可以逆轉在小鼠AD模型中觀察到的腦淀粉樣變性引起的認知損害。移植骨髓間充質干細胞治療可改善空間學習記憶障礙。

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