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CAR-T細(xì)胞療法自誕生以來(lái)就被寄予厚望，近幾年其在血液腫瘤治療領(lǐng)域大放異彩。然而，這一突破性細(xì)胞免疫療法同樣存在缺陷，由于受到腫瘤微環(huán)境和T細(xì)胞耗竭等因素影響，CAR-T在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用無(wú)法令人滿意。為加速CAR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化，不少研究開(kāi)發(fā)了限制和抗耗竭T細(xì)胞的方法，為CAR-T治療實(shí)體瘤提供了一些新策略。

?一、調(diào)節(jié)/敲除轉(zhuǎn)錄因子基因?

近年來(lái)，已有多項(xiàng)研究表明多種轉(zhuǎn)錄因子參與調(diào)控T細(xì)胞耗竭過(guò)程，如BATF、TOX，NR4A，c-jun等。其中，轉(zhuǎn)錄因子BATF在T細(xì)胞耗竭中的作用頗有爭(zhēng)議。一方面，有研究稱(chēng)PD-1通過(guò)上調(diào)BATF的表達(dá)而導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，也有研究表明CAR-T細(xì)胞敲除BATF提高了效應(yīng)因子IL-2及IFNγ的分泌；而另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)BATF的缺失降低了T細(xì)胞分泌IFNγ及增殖的能力，同時(shí)，也有研究認(rèn)為BATF可以阻斷CAR-T細(xì)胞的耗竭，過(guò)表達(dá)BATF使CAR-T細(xì)胞具有更強(qiáng)的增值能力和腫瘤殺傷能力，并產(chǎn)生長(zhǎng)期的腫瘤抑制效果。

而在今年10月7日，由中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、干細(xì)胞與生殖生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院王皓毅團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell?期刊發(fā)表的一篇題為：Depletion of BATF in CAR-T cells enhances antitumor activity by inducing resistance against exhaustion and formation of central memory cells 的研究論文中，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子BATF在CAR-T細(xì)胞耗竭過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，敲除BATF可以提高CAR-T細(xì)胞的抗耗竭能力及形成中央記憶細(xì)胞的能力，從而產(chǎn)生持久有效的抗腫瘤效果。

▲ 圖片來(lái)源：eLifeBATF在CAR-T細(xì)胞耗竭誘導(dǎo)條件下的功能（圖片來(lái)源：參考資料1）

在這項(xiàng)研究中，研究人員建立了一個(gè)體外CAR-T細(xì)胞功能缺陷模型，并通過(guò)使用該模型進(jìn)行候選基因篩選，發(fā)現(xiàn)敲除轉(zhuǎn)錄因子BATF可以顯著提高CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)、外抗腫瘤活性。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證BATF的功能，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)在人的6種不同CAR-T細(xì)胞及小鼠的OT-1 T細(xì)胞中進(jìn)行BATF的敲除和過(guò)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在不同耗竭誘導(dǎo)的條件下，BATF敲除均可以提高CAR-T/OT-1 T細(xì)胞抗腫瘤活性，而B(niǎo)ATF過(guò)表達(dá)則降低了CAR-T/OT-1 T細(xì)胞的殺傷能力。未來(lái)，在臨床應(yīng)用中使用BATF缺失的CAR-T細(xì)胞具有持久性和有效性?xún)?yōu)勢(shì)。

值得一提的是，早在2019年，拉霍亞免疫學(xué)研究所(LJI)的科學(xué)家發(fā)表在Nature雜志上的一項(xiàng)研究同樣表明，一種名為Nr4a的轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)家族在調(diào)節(jié)與T細(xì)胞衰竭相關(guān)基因方面發(fā)揮著重要作用。通過(guò)小鼠模型，科學(xué)家們證明，用缺乏這些Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的CAR-T細(xì)胞治療小鼠，可以使腫瘤變小，存活率更高。

?二、給PD-L1裝上“開(kāi)關(guān)”?

實(shí)體瘤治療中，PD-L1的表達(dá)可能是CAR-T細(xì)胞療效不佳的原因。為了將PD-L1的抑制信號(hào)轉(zhuǎn)化為刺激信號(hào)，有多個(gè)研究組在CAR-T細(xì)胞中共同表達(dá)靶向PD-L1的嵌合開(kāi)關(guān)受體(CSRs)，并發(fā)現(xiàn)這些CSRs增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。

10月13日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究所李鵬團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表的題為“Co-expression of a PD-L1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of CAR T cells via the CD70-CD27 axis”的一項(xiàng)研究論文中，該科研團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了靶向PD-L1的CSR分子CARP，其不含CD3ζ鏈，因而CARP-T細(xì)胞不具有腫瘤殺傷活性。此項(xiàng)研究在體外和腫瘤人源化小鼠模型中證明了CARP-T細(xì)胞能夠提升CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，促進(jìn)中樞記憶樣CAR-T細(xì)胞的分化，同時(shí)降低CAR-T細(xì)胞IL5、IL10和IL13等Th2型細(xì)胞因子的分泌。

相關(guān)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，CARP分子能夠反式結(jié)合激活CAR-T細(xì)胞表面的PD-L1，導(dǎo)致CARP-T細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞間發(fā)生連接。單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，CARP-T細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞間的連接促進(jìn)兩種細(xì)胞間CD70與CD27分子的相互作用，而CD70-CD27信號(hào)通路進(jìn)一步促進(jìn)中樞記憶樣CAR-T細(xì)胞的分化、降低Th2類(lèi)細(xì)胞因子的分泌，最終提升了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

▲?CSR -T和CAR-T細(xì)胞相互作用（圖片來(lái)源：參考資料2）

此外，研究發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)細(xì)胞間作用不局限于靶向PD-L1的CSR-T細(xì)胞，且靶向CD19的CSR-T細(xì)胞同樣能夠提升共表達(dá)CD19分子CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。研究表明，CSR分子反式結(jié)合CAR-T細(xì)胞表面靶抗原后可通過(guò)CD70-CD27信號(hào)通路提升CAR-T細(xì)胞的療效和持久性。目前，該研究處于基礎(chǔ)研究階段。

▲CARP T細(xì)胞通過(guò)CD70-CD27增強(qiáng)CARMz T細(xì)胞的功效和持久性（圖片來(lái)源：參考資料2）

?三、構(gòu)建雙靶點(diǎn)嵌合抗原體系?

在今年6月，李鵬課題組與暨南大學(xué)李揚(yáng)秋課題組合作，在Molecular Therapy – Oncolytics上發(fā)表了題為“DAP10 integration in CAR-T cells enhances the killing of heterogeneous tumors by harnessing endogenous NKG2D”的研究。該研究設(shè)計(jì)了一種串聯(lián)DAP10的嵌合分子。該嵌合分子可利用T細(xì)胞上的天然NKG2D受體靶向表達(dá)NKG2D配體的腫瘤細(xì)胞；之后將其與抗GPC3單鏈可變片段（scFv）串聯(lián)，構(gòu)建雙靶點(diǎn)嵌合抗原體系，發(fā)現(xiàn)表達(dá)串聯(lián)GPC3-DAP10嵌合受體的T細(xì)胞表現(xiàn)出雙抗原靶向作用，在體內(nèi)外可明顯抑制異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

▲?圖片來(lái)源：參考資料3

?四、免疫檢查點(diǎn)和癌癥治療靶點(diǎn)抑制/敲除?

2022年3月，澳大利亞莫納什大學(xué)的研究人員在?Cancer Discovery?期刊發(fā)表了題為：PTP1B Is an Intracellular Checkpoint that Limits T-cell and CAR T-cell Antitumor Immunity 的研究論文。該研究將蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）確定為細(xì)胞內(nèi)免疫檢查點(diǎn)和癌癥治療靶點(diǎn)，PTP1B在腫瘤內(nèi)T細(xì)胞中高表達(dá)，缺失或抑制PTP1B可增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性并增加CAR-T細(xì)胞對(duì)抗實(shí)體瘤的有效性。

在此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中進(jìn)行了驗(yàn)證試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)抑制PTP1B，能夠增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)PD-1抑制劑的反應(yīng)。具體來(lái)說(shuō)，T細(xì)胞特異性的PTP1B缺失或抑制增加了STAT5信號(hào)傳導(dǎo)，這增強(qiáng)了抗原誘導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增和細(xì)胞毒性作用，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制。更重要的是，PTP1B的缺失或抑制可以顯著增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞殺傷實(shí)體瘤（包括乳腺癌）的能力，這為CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤提出了新的方法。

▲?抑制PTP1B可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞治療有效性（圖片來(lái)源：參考資料4）

同樣，2022年10月，在Nature雜志上發(fā)表的一項(xiàng)題為“RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function”的研究論文中，研究人員借助基于CRISPR的篩選文庫(kù)確定了一種預(yù)防T細(xì)胞功能障礙的靶點(diǎn)基因——RASA2。并利用CRISPR基因編輯技術(shù)，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行了基因改造，創(chuàng)建了RASA2基因敲除的T細(xì)胞。通過(guò)將這些T細(xì)胞反復(fù)暴露于癌細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境模型中，對(duì)其進(jìn)行各種“應(yīng)激測(cè)試”。發(fā)現(xiàn)這種新設(shè)計(jì)的T細(xì)胞對(duì)抗原具有更高的敏感性，擊殺效率比傳統(tǒng)的T細(xì)胞更高，并且能夠存活更長(zhǎng)的時(shí)間，持久地發(fā)揮抗腫瘤作用。

▲?RASA2敲除改善了功能性T細(xì)胞的效力持久性（圖片來(lái)源：參考資料5）

此外，在2020年，一篇由宇繁生物首席科學(xué)官廖學(xué)斌與中山大學(xué)魏來(lái)發(fā)表在Cancer Cell?的研究論文中，證明了潛在的癌癥免疫治療靶點(diǎn)造血祖細(xì)胞激酶1（HPK1）的表達(dá)水平與患者腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞衰竭正相關(guān)性，以及HPK1表達(dá)與癌癥患者較差生存率之間的負(fù)相關(guān)性。該研究也闡明了HPK1是調(diào)控CAR-T細(xì)胞療效的關(guān)鍵激酶，HPK1由基因MAP4K1編碼。

▲?HPK1機(jī)制意圖（圖片來(lái)源：參考資料6）

研究團(tuán)隊(duì)探討了HPK1對(duì)CAR-T細(xì)胞功能的調(diào)控，在CD19+，Her2+及BCMA+腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)與WT或PD-1敲除的CAR-T細(xì)胞相比，MAP4K1敲除的CAR-T細(xì)胞具有更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)：細(xì)胞耗竭程度降低、更低的毒性、更長(zhǎng)的持續(xù)性、增加的浸潤(rùn)性。

?五、細(xì)胞因子助力CAR-T?

2022年6月，T細(xì)胞治療公司NeoImmuneTech在Nature Communications雜志上發(fā)表的一項(xiàng)將長(zhǎng)效人源細(xì)胞因子IL-7（NT-I7 ）與針對(duì) CD19 + B細(xì)胞淋巴瘤和急性髓性白血病的嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞聯(lián)合使用的體內(nèi)研究結(jié)果中指出，NT-I7顯著增加了 CAR-T 細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性。NT-I7（efineptakin alfa）是該公司的主要候選藥物。

此項(xiàng)研究利用B細(xì)胞淋巴瘤或急性髓系白血病的復(fù)雜模型，以及急性早幼粒細(xì)胞白血病的免疫活性同源模型，以研究NT-I7對(duì)體內(nèi)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增和抗腫瘤反應(yīng)的影響。最終結(jié)果表明，NT-I7增強(qiáng)了CAR-T療法對(duì)急性髓性白血病和B細(xì)胞淋巴瘤的療效，顯著延長(zhǎng)了小鼠模型的生存期，并顯著增加了CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性，使輸注時(shí)所需的CAR-T細(xì)胞最少數(shù)量減少至少五倍。這些令人信服的數(shù)據(jù)證明NT-I7通過(guò)促進(jìn)CAR-T抗腫瘤活性、擴(kuò)展和持久性，有可能增強(qiáng)CAR-T治療血液病的療效。

▲?在小鼠體內(nèi)顯著增強(qiáng)UCART19 的擴(kuò)增、持久性和抗腫瘤功效（圖片來(lái)源：參考資料7）

?六、靶向蛋白質(zhì)“剎車(chē)”提高CAR-T治療效果?

2021年，根據(jù)發(fā)表在Science Immunology上的研究結(jié)果，居里研究所的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中采用全基因組CRISPR-Cas9篩選，將蛋白質(zhì)SOCS1確定為抑制CD4+ T細(xì)胞增殖和存活的重要“剎車(chē)”。SOCS1確定通過(guò)在IFN-γ和IL-2信號(hào)傳導(dǎo)下游起作用的因素，以抑制CD4 +的關(guān)鍵節(jié)T細(xì)胞增殖、存活和效應(yīng)子功能。

研究人員通過(guò)在患有膀胱腫瘤的小鼠進(jìn)行測(cè)試，用抗腫瘤活性CD4+T細(xì)胞以及SOCS1失活的T細(xì)胞對(duì)其進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，SOCS1缺失的T細(xì)胞比對(duì)照細(xì)胞更有效地浸潤(rùn)腫瘤近十倍。

此外，SOCS1在調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞方面也發(fā)揮著作用。在患有黑色素瘤的小鼠模型中觀察到，與對(duì)照T細(xì)胞相比，敲除了SOCS1的腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞對(duì)腫瘤產(chǎn)生了顯著且持久抑制作用。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)入腫瘤的敲除了SOCS1的T細(xì)胞中，有更多數(shù)量的細(xì)胞毒性分子和效應(yīng)T細(xì)胞，這可能解釋了其強(qiáng)大的抗腫瘤作用的原因。

?結(jié)語(yǔ)?

盡管當(dāng)下CAR-T細(xì)胞治療取得了顯著進(jìn)展，但CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)的有限持久性依然是一個(gè)挑戰(zhàn)。而為了進(jìn)一步擴(kuò)大CAR-T細(xì)胞的臨床應(yīng)用，一些制藥企業(yè)也在積極探索與嘗試增加其CAR-T候選產(chǎn)品的持久性的方法，如通過(guò)CAR結(jié)構(gòu)的優(yōu)化、CAR-T中裝載溶瘤病毒等等。雖然迄今為止的結(jié)果仍然有限，但近幾年與之相關(guān)研究越來(lái)越多，基于以上各類(lèi)研究，也或?qū)楦鞔笏幤髱?lái)一些新的啟示。相信不久的將來(lái)，終將會(huì)突破這一瓶頸，使CAR-T細(xì)胞療法更廣泛應(yīng)用于實(shí)體瘤患者。

參考資料：

1.Depletion of BATF in CAR-T cells enhances antitumor activity by inducing resistance against exhaustion and formation of central memory cells

2.Co-expression of a PD-L1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of CAR T cells via the CD70-CD27 axis

3.DAP10 integration in CAR-T cells enhances the killing of heterogeneous tumors by harnessing endogenous NKG2D

4.PTP1B Is an Intracellular Checkpoint that Limits T-cell and CAR T-cell Antitumor Immunity

5.RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function

6.Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates TCell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies

7.Along-acting interleukin-7,rhIL-7-hyFc, enhances CART cell expansion, persistence, and anti-tumor activity

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