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細胞外囊泡(EV)研究領域在過去十年中迅速發展，從基礎生物學研究發展為具有重要臨床意義的學科。利用EV診斷和治療疾病（包括癌癥、神經系統和心血管疾病）的潛力正在得到認可。因此，正在積極探索EV作為治療靶點、生物標志物、新型藥物遞送劑和獨立療法的應用。近日，Nature Reviews Drug Discovery雜志發表一篇綜述，簡要概述了各類EV的特征和生理功能，重點介紹了它們與疾病的關聯以及用于治療開發的新興策略。

細胞外囊泡(EV)是細胞釋放到細胞外空間的膜衍生囊泡，在細胞間通訊中發揮重要作用，參與調節一系列生物過程。在過去的十年中，人們對EV的類別和特征及其生理和病理作用的認識迅速增長。

剖析EV的生物發生過程揭示了幾個不同的類別，它們是通過內體途徑或非內體途徑產生的。EVs由原核細胞和真核細胞分泌，但對真核細胞產生的EVs進行了更深入的研究。迄今為止研究的所有哺乳動物細胞類型——包括神經元細胞、內皮細胞、間充質干細胞(MSCs)和上皮細胞——都被發現可以釋放EV。EV也可以在血液、滑液、尿液和唾液等生物體液中找到。

EV的主要類別包括凋亡小體、微泡和外泌體（圖1）。然而，很難對正在研究的EV類型進行有把握的分類，因為它們可以在分泌前攜帶各種生物發生途徑共有的成分。EV可通過大小和同質化程度進行表征。所有EV都被脂質雙層包圍，它們的直徑范圍從50nm到2,000nm，具體取決于它們的生成方式。

圖1、EV的類別、生物起源、特征以及分離它們的方法

EV可以在正常生理條件下以及在病理過程中釋放。雖然早期研究的重點是了解不同類別EV的生物發生，但最近的研究調查了EV在癌癥、神經退行性疾病和心血管疾病等各種疾病的病理學中的作用。EV的病理能力是從它們的特定貨物中獲得的，這些貨物是從起源細胞中包裝出來的，代表了親本細胞的狀態。例如，EV與阿爾茨海默病(AD)中的淀粉樣蛋白-β(Aβ)等神經毒性蛋白和病毒等感染因子的傳播有關。EV越來越多地被認為是許多疾病的貢獻者，它們的內容物既可用于研究病理學，也可用作診斷生物標志物。幾項研究旨在靶向EV，例如通過使用可以阻止EV釋放或阻止其被鄰近細胞吸收的抑制劑。

EV研究最近的一個重點是利用它們作為治療分子（例如小化合物、蛋白質和小干擾RNA(siRNA)）的靶向遞送載體。最廣泛使用的EV應用是由發現MSC衍生的EV對心血管疾病和癌癥的治療有益，并且可能比親本MSC或其分泌組更有效。公司已經生產了旨在封裝治療劑的外泌體，或者已經使用遺傳方法編程以靶向特定組織和細胞類型的外泌體。

圖2、EV在癌癥、神經退行性疾病和心血管疾病中的作用

該綜述概述了EV的生理和病理作用，重點關注癌癥、神經退行性疾病和心血管疾病。討論了EV在治療上的新興潛力——作為靶點、治療劑、藥物輸送工具和生物標志物——同時考慮了相關的挑戰和限制。

下表：基于EV開發標志物的公司

挑戰和未來方向

盡管EV的治療和診斷應用對幾種人類疾病具有很大的前景，但也存在一些相關的挑戰。

技術挑戰是一個重大問題——從分離方法到臨床適用的EV制劑的表征和標準化。EV及其亞型的分離通常依賴于使用低通量技術，例如超速離心。采用切向流過濾或尺寸排阻色譜等方法的較新方法顯示出能夠從大量培養基中制備EV的前景。擴大細胞培養以生產足夠的EV用于臨床應用也是一項重大的技術挑戰。隨之而來的是與使用生物反應器和使用培養基補充劑（如胎牛血清）相關的問題，胎牛血清本身就含有EV，這證明了表征作為擴大生產的一部分的重要性。分離產品的全面表征需要標準化，特別是必須定義EV在制劑中的功能活性。確定治療性EV的有效劑量甚至作用機制，特別是那些來自干細胞來源的EV，仍然是該領域面臨的挑戰。更深入地了解特定EV制劑的作用方式將有助于開發適當的劑量和功能評估。一旦定義了這些參數，這可以通過增加我們對EV異質性范圍的理解和改進分離方法以幫助獲得具有最大功能活性的囊泡。開發可以測量特定EV群體功效的效力測定是另一個挑戰。將特定的生物活性歸因于EV以用作治療效力的標記是可能有助于解決此問題的一種方法。此類檢測的開發對于EV療法的監管批準非常重要。

圖3、治療性靶向EV和生產治療性EV的方法

關于EV作為藥物遞送的應用，一個應該探討的問題是裝載外源性貨物是否會干擾內源性貨物或與內源性貨物相互作用，以及這是否會產生與脫靶效應相關的問題。如果脫靶效應超過治療目標，EV的異質性可能會成為一個重大障礙，尤其是在癌癥等多方面疾病中。例如，幾乎可以肯定的是，在EV中傳遞一種miRNA不會完全解決疾病，可能需要一個miRNA家族來確保下游和上游靶標也在受體細胞中受到調節。就基于核酸負載的EV療法而言，有幾個關于功能性RNA遞送機制的考慮。

另一個問題是確定用于EV分離和治療用途的最安全的細胞來源，以避免免疫原性問題并確保EV不會傳遞不需要的有毒貨物。為了解決這些問題，必須建立適當的臨床前模型，并選擇具有所需貨物和分子屬性的EV制劑。同樣，更深入地了解特定EV制劑在治療環境中的作用機制將指導這些參數的選擇。

將EV靶向到特定部位是另一個需要進一步研究的方面。加深對EV傳遞機制的了解將有助于實現這一目標，并且方法需要平衡EV的自然加工和降解與將治療有效載荷定位到所需位點。在為針對特定位點的EV設計治療策略時，最大限度地減少脫靶效應也是一個關鍵考慮因素。雖然已經證明了具有增強特定細胞類型的趨向性或能夠通過BBB傳遞到大腦等器官的特性的工程EV，但它們的進一步發展可能會受到生產治療相關數量的這些囊泡的技術挑戰的阻礙。使用與EV外部綴合的小抗體（納米抗體）片段或RNA適體的最新進展表明，在將治療性EV靶向特定位點方面具有一定的特異性。

基于EV的生物標志物的開發——無論是基于蛋白質、核酸、脂質還是聚糖——都顯示出巨大的希望，特別是對于癌癥和神經系統疾病等疾病。然而，將基于EV的疾病生物標志物的發現轉化為臨床需要技術進步，特別是對于高通量檢測的開發。例如，開發能夠以高通量方式從許多樣品中快速分離EV的方法將增強基于EV的診斷的使用。跨實驗室方法的標準化也是必不可少的，并且在不同實驗室和不同樣本組中對EV疾病生物標志物進行交叉驗證，將加速基于實驗室的研究結果向臨床的轉化。

下表：正在開發的基于EV/外泌體的療法

展望

盡管挑戰不斷，但近年來EV研究領域取得了重大進展。少數基于EV的生物標志物現在用于臨床或研究目的。此外，越來越多的臨床前研究證明了基于EV的療法在許多重大疾病中的潛力，這為EV療法的臨床開發奠定了基礎，其中少數處于早期開發階段。進一步的發展將需要擴大生產的技術進步，并獲得相關的臨床使用監管批準。盡管這些技術和監管障礙仍有待解決，但最近對EV生理和病理作用的理解迅速增長，揭示了許多潛在的診斷和治療應用，推動了其巨大臨床潛力的實現。

參考文獻：

ChengL, Hill AF. Therapeutically harnessing extracellular vesicles. NatRev Drug Discov. 2022 Mar 2. doi: 10.1038/s41573-022-00410-w. Epubahead of print. PMID: 35236964.

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