國(guó)內(nèi)外干細(xì)胞療法對(duì)狼瘡性腎炎的臨床進(jìn)展

狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）引起腎臟不同病理類型的免疫性損害，同時(shí)伴有明顯腎臟受損臨床表現(xiàn)的一種疾病，是最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎之一。

在SLE早期死亡病例中，狼瘡性腎炎（LN）占到60%~70%，可見LN已成為嚴(yán)重影響SLE患者生存率的主要因素之一，約20%的LN患者10年內(nèi)發(fā)展為尿毒癥，而其15年生存率只有75%，因此LN是SLE防治的一個(gè)重要問題。

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當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)以下1項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查異常時(shí)，即可診斷為狼瘡腎炎，包括：?

1、蛋白尿持續(xù)>0.5g/24h，或隨機(jī)尿檢查尿蛋白+++，或尿蛋白/肌酐比>500mg/g(50mg/mmol)。

2、細(xì)胞管型包括紅細(xì)胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型或混合管型。

3、活動(dòng)性尿沉渣（除外尿路感染，尿白細(xì)胞>5個(gè)/HPF，尿紅細(xì)胞>5HPF)，或紅細(xì)胞管型，或白細(xì)胞管型

狼瘡腎炎的臨床表現(xiàn)是多種多樣，包括但不限于：

1、單純血尿或蛋白尿

2、血尿蛋白尿合并水腫或高血壓腎炎樣表現(xiàn)

3、腎病綜合征

4、急進(jìn)性腎炎

5、慢性腎功能不全

6、腎間質(zhì)病變

傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）仍為當(dāng)前治療LN的一線方案，隨著藥物使用方法的改變和新型藥物的研發(fā)應(yīng)用以及非藥物療法等新治療手段的出現(xiàn)，顯著減少了LN患者終末期腎臟病的發(fā)生率，并極大地提高了患者的長(zhǎng)期生存率。??

但長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑往往帶來感染、骨髓抑制、性腺毒性、繼發(fā)腫瘤等毒副作用，給患者帶來嚴(yán)重的生命威脅和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

近年來，干細(xì)胞作為一個(gè)研究熱點(diǎn)，干細(xì)胞移植技術(shù)得到高速發(fā)展。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）來源于發(fā)育早期中胚層和外胚層屬于多能干細(xì)胞，具有多項(xiàng)免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)造血及修復(fù)受損組織等功能，臨床已將其應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病、心血管疾病、內(nèi)分泌疾病及自身免疫性疾病的治療。

在“十三五”期間，我國(guó)出臺(tái)一系列有利于細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的政策和規(guī)范，并從中央財(cái)政經(jīng)費(fèi)撥款支持干細(xì)胞臨床研究，多項(xiàng)的干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目也獲得了國(guó)家衛(wèi)健委的備案批準(zhǔn)，其中就包括了《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的隨機(jī)盲態(tài)平行對(duì)照多中心研究》這一項(xiàng)目。

受試對(duì)象：12名紅斑狼瘡腎炎患者，平均年齡31歲（19-44歲）

分組治療方案：

對(duì)照組在基礎(chǔ)治療方案上增加安慰劑治療；

治療組在基礎(chǔ)治療方案上增加hUC-MSC治療

觀察對(duì)照期：治療后的24小時(shí)，2個(gè)月，6個(gè)月

腎臟蛋白尿：治療前2組24h尿蛋白無明顯差異，治療后治療組24h尿蛋白整體趨勢(shì)下降。對(duì)照組治療后24h尿蛋白有所下降，但平均值比治療組高。治療組24h蛋白尿不完全緩解率高于對(duì)照組，6月后全緩解率治療組高于對(duì)照組（P＜0.05）

SLIDAI評(píng)分：治療組的SLIDAI評(píng)分在治療后2月、6月，2組都明顯下降，治療組平均分?jǐn)?shù)明顯低于對(duì)照組，2組差異顯示具有治療意義，

臨床療效及體征變化：研究表明，組內(nèi)比較，治療組與對(duì)照組臨床癥狀在治療后2個(gè)月后治療后6個(gè)月均明顯改善，其中發(fā)熱、蝶形紅斑、關(guān)節(jié)痛、下肢浮腫在治療后明顯緩解或消失，其中治療組緩解例數(shù)相對(duì)大于對(duì)照組。?

不良反應(yīng)：移植過程中，治療組患者均未出現(xiàn)寒戰(zhàn)、過敏、發(fā)熱、惡心嘔 吐、胸悶等不良反應(yīng)。隨訪兩年，無移植相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

2019年，Cinzia Rota等人在《International journal of molecular sciences》雜志發(fā)表了一篇題為《 腎臟疾病的干細(xì)胞治療：進(jìn)展與挑戰(zhàn) 》文章，描述了全球16項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞療法在慢性腎病領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

61例接受全身和局部輸注方法進(jìn)行干細(xì)胞移植的CDK患者，兩周血β2-MG、尿素氮、肌酐、尿酸等指標(biāo)顯著下降，尿β2-MG、IgG、Alb、THP、24h尿蛋白、24h白蛋白排泄等指標(biāo)也顯著改變，證明患者的腎功能提高，干細(xì)胞對(duì)CDK的治療是卓有成效的。

在對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎中，三項(xiàng)I/II臨床試驗(yàn)評(píng)估了干細(xì)胞療法對(duì)原發(fā)性和難治性SLE的影響。在對(duì)4名受試者進(jìn)行初步研究（NTC00698191）后，與對(duì)照組相比，移植干細(xì)胞可改善SLE的活動(dòng)指數(shù)評(píng)分并減少循環(huán)自身反應(yīng)性抗體，蛋白尿減少，隨訪一年中無發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，并且30-50%SLE受試者得到完全或部分緩解。

隨著近年來不斷有學(xué)者將間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植應(yīng)用于狼瘡性腎炎的治療，其有效性和安全性逐漸得到一定證實(shí)和認(rèn)可，有望作為難治性狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解治療方法之一，為改善腎間質(zhì)纖維化、保存腎功能、延緩腎衰竭提供了一種新的治療策略。