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腫瘤免疫抑制微環境嚴重限制了多種腫瘤免疫治療的效果。其中，腫瘤相關巨噬細胞是腫瘤微環境中主要的免疫抑制細胞，在腫瘤微環境中約占50%。巨噬細胞主要包含M1和M2兩種構型。M1型巨噬細胞能夠增強抗原呈遞、激活Th1細胞以及分泌促炎細胞因子，產生抗腫瘤作用。相反，M2型巨噬細胞能夠分泌免疫抑制細胞因子和趨化因子，抑制免疫，從而促進腫瘤的侵襲、生長和轉移。在腫瘤微環境中，巨噬細胞主要以M2型為主，因此，將腫瘤相關巨噬細胞極化為M1型可有效逆轉腫瘤免疫抑制狀態，從而提高其抗腫瘤免疫治療的效率。

外泌體是直徑在30-150 nm的納米級囊泡，包含親本細胞復雜的RNA和蛋白質。巨噬細胞來源的外泌體則由于親本細胞的表型不同而表現出不同的功能。M2型巨噬細胞來源的外泌體具有促進腫瘤生長轉移，抑制免疫應答的作用。而M1型巨噬細胞的外泌體則可以極化巨噬細胞為M1型，增強腫瘤的免疫治療效果。

近日，河北大學藥學院劉會芳教授、南方醫科大學附屬東莞醫院李振華研究員和國家納米科學中心梁興杰研究員合作，構建了一種基于抗原刺激的M1型巨噬細胞外泌體的腫瘤疫苗。相關成果以“Therapeutic exosomalvaccine for enhanced cancer immunotherapy by mediating tumor microenvironment”為題發表在Cell子刊iScience上(2021, 25(1):103639)。在此項工作中，作者構建了以M1型巨噬細胞外泌體為載體和免疫佐劑、OVA為模式抗原的腫瘤疫苗。該治療性疫苗能夠通過下調Wnt信號通路將腫瘤相關巨噬細胞極化為M1型，在改善腫瘤免疫抑制微環境的同時，提高外泌體疫苗對腫瘤生長和轉移的抑制作用。

iScience |劉會芳教授/李振華研究員/梁興杰研究員合作研究：外泌體疫苗圍困增強惡性腫瘤的免疫治療

研究人員首先提取小鼠的原代巨噬細胞，并用脂多糖將其極化為M1型。然后通過“抗原飼養”的方式制備攜帶抗原的工程化外泌體疫苗(M1_OVA-Exos)。研究表明，一方面，治療性外泌體疫苗可進入腫瘤組織，通過下調Wnt信號通路將M2型巨噬細胞極化為M1型，產生促炎因子殺傷腫瘤細胞，發揮治療性作用，同時解決腫瘤微環境免疫抑制的問題。另一方面，由于攜帶腫瘤抗原，外泌體疫苗可利用免疫耐受的解除進一步激活機體免疫應答產生特異性治療抗體。體內外實驗均表明，該體系能夠利用實現對惡性腫瘤的圍困，增強對B16-OVA荷瘤鼠的免疫治療作用。這項研究為基于外泌體的腫瘤疫苗的研發和建立新的免疫治療策略提供了思路。