外泌體在免疫系統中的重要作用

在我們的身體中，大約有60萬億個細胞通過互相交流和交換信息來維持我們的生命活動。其中，各種細胞通過釋放出一種被稱為外泌體、直徑為30~150 nm的小型膜囊泡來傳遞信息，近年來引起了廣泛的關注。

外泌體是被脂質雙分子層膜包圍的膜囊泡，在被稱為多囊泡胞內體的細胞內囊泡中產生，多囊泡胞內體與細胞膜的融合后被釋放到細胞外。

外泌體在免疫系統中的作用

外泌體中除了含有核內體來源蛋白（ESCRTs、TSG101等）、細胞內運輸相關蛋白（Rab GTPase等）或細胞膜來源蛋白（CD63、CD81等）等分泌細胞來源蛋白外，還包含了分泌細胞的細胞膜和核內體膜來源的脂質（膽固醇、鞘磷脂等）。

多年來，外泌體一直被認為是將這些細胞內組分作為廢物排出的一種機制，但近年的研究發現，外泌體是分泌細胞與靶細胞之間交換蛋白和脂質的重要媒介。免疫細胞來源的外泌體中含有抗原肽-MHC復合物和各種抗原，能夠控制免疫細胞之間抗原信息的交換、免疫細胞的活化和抑制等多種免疫應答現象。

在癌癥免疫治療快速發展的時代，細胞釋放小囊泡刺激免疫系統的應用受到了高度關注。

作為細胞衍生的納米囊泡，外泌體因其免疫原性和分子轉移功能在癌癥免疫治療中顯示出巨大的前景。

最近發現外泌體上攜帶的“貨物”隨著技術進步的進步并在免疫反應的調節中發揮功能作用。

特別是，源自腫瘤細胞和免疫細胞的外泌體表現出獨特的組成特征，直接參與抗癌免疫治療。更重要的是，外泌體可以將它們的貨物輸送到靶細胞，從而影響靶細胞的表型和免疫調節功能。

過去十年積累的證據進一步表明，外泌體可以參與促進癌癥發展和治療效果的多種細胞過程，顯示出促進和抑制癌癥的雙重特性。

外泌體在癌癥免疫治療領域的潛力巨大，外泌體可能成為最有效的癌癥疫苗，以及靶向抗原/藥物載體。了解外泌體如何用于免疫治療對于控制癌癥進展很重要；此外，外泌體對診斷和新治療策略的開發具有重要意義。

研究還發現，外泌體內存在分泌細胞來源的mRNA和miRNA，能夠參與細胞間遺傳信息的傳遞與控制。在本文中，我們主要闡述外泌體在免疫系統中的作用，以及至今的研究發現和未來的研究前景。

免疫系統中外泌體的組成分子

樹突狀細胞是免疫系統中分泌外泌體最活躍的細胞。樹突狀細胞是抗原提呈細胞的一種，能通過吞噬入侵體內的細菌等異物，在切斷抗原肽后，與 MHCⅡ類分子結合并提呈在細胞表面來激活T細胞。

此外，細胞內的抗原肽利用MHCⅠ類分子提呈，樹突狀細胞分泌的外泌體攜帶MHCⅠ類和Ⅱ類分子，它們分別與抗原特異性CD8+?細胞殺傷性T細胞、CD4+?輔助T細胞的T細胞受體結合，在遠離樹突狀細胞處也可以激活T細胞。

然而，由于激活T細胞的重要共刺激分子在外泌體表面的表達量比在樹突狀細胞表面的表達量低，因此，與樹突狀細胞直接激活T細胞的情況相比，外泌體的激活能力要低5~10%。外泌體不僅能通過運輸抗原肽-MHC復合物來實現直接的抗原提呈作用，還可通過滲入其他抗原提呈細胞，將抗原傳遞給細胞內的MHC分子，間接促進抗原提呈作用）。

外泌體除了含有抗原肽-MHC復合物外，還含有各種分泌細胞來源的抗原，可運輸至抗原提呈細胞。

例如，在癌細胞來源的外泌體中含有癌細胞來源的各種蛋白質，它們被樹突狀細胞攝入后，通過抗原蛋白的分解和MHCⅠ類分子的交叉呈遞，激活具有癌細胞特異性的細胞殺傷性T細胞）。

通過利用這個機制，可以開發癌細胞來源的外泌體抗腫瘤免疫療法。巨噬細胞等吞噬細胞來源的外泌體中含有吞噬的細菌來源的抗原，通過外泌體將這些抗原轉移到抗原提呈能力更強的樹突狀細胞中，可促進T細胞的有效激活）。有望利用這個機制，開發有效的疫苗。

間充質干細胞是一種具有高度自我更新能力與多向分化潛能的多能干細胞，目前已應用于臨床治療自身免疫性疾病、心肌損傷性疾病、神經損傷性疾病等，然而其治療機制尚不明確。

現已明確，hUC–MSCs具有免疫調節功能，可以抑制T、B、NK等細胞的增殖，調節Treg/Th17，1型和2型巨噬細胞等的平衡。

既往的研究也發現，這種調節作用可由細胞、細胞直接接觸或間接通過釋放免疫抑制因子所介導，如TGF–β1、PGE2、IDO、IL–10等。

近年研究發現MSCs分泌的外泌體亦參與細胞間的信息交流，可能是其發揮治療作用的重要機制之一，也已證實MSCs分泌的外泌體能夠有效減少心肌損傷范圍、保護急性腎小管損傷、促進神經再生、減輕肺肝等器官損傷。

MSCs具有強大的免疫調節功能，其高表達IL–17受體，并通過分泌大量的細胞因子調節Treg和Th17細胞的增殖和分化。

給小鼠輸注BM–MSCs可抑制Th17細胞的激活和遷徙，有效抑制Th17細胞分泌的細胞因子IL–17和IL–22的產生，促進Th17細胞向IL–10＋FoxP3＋ Treg細胞分化。

研究發現脂肪來源的MSCs的外泌體能夠調節T細胞的數量及功能。我們的結果也提示，hUC–MSCs分泌的exosomes可在體外明顯抑制CD4＋T和CD8＋T細胞增殖。

提示，hUC–MSCs分泌的外泌體可介導細胞的免疫抑制作用。進一步分析MSCs分泌的外泌體對T細胞亞群分化的影響，結果發現，MSCs分泌的外泌體可明顯誘導CD4＋CD25＋FoxP3＋Treg細胞比例的升高，這可能與外泌體上調Treg細胞分化的關鍵細胞因子TGF–β1的水平有關。

既往研究已發現MSCs及MSCs分泌的外泌體均可抑制淋巴細胞產生和分泌的促炎細胞因子，實驗結果也證實hUC–MSCs分泌的外泌體能抑制PBMC其產生IFN–γ、IL–6、TNF–α，并且外泌體的抑制作用更加明顯。

提示hUC–MSCs分泌的外泌體有望在炎癥、自身免疫異常疾病治療中發揮治療作用。

越來越多的發現也逐步認識到，MSCs分泌的外泌體可能是MSCs發揮治療作用的重要機制之一，它可以通過與靶細胞的胞膜直接融合，釋放mRNA、miRNA進入細胞質，或是通過內吞作用被靶細胞攝取以及識別細胞表面的特異性受體等方式調節疾病異常微環境，逆轉疾病的發生發展。這些發揮特定作用的分子及其在MSC分泌的外泌體免疫調節中的作用尚需進一步鑒定和研究。