Mol Ther Nucleic Acids|青島市市立醫院辛永寧/莊立琨組: 揭示細胞外囊泡加劇酒精性肝病進程的新機制

DNAdamage-regulated autophagy modulator 1(DRAM1)是一種跨膜蛋白，有研究提示DRAM1能夠在炎癥、脂質積累以及細胞凋亡中發揮作用，然而其在以肝臟炎癥和細胞凋亡為特征的酒精相關性肝病(Alcohol-related liver disease, ALD)中的作用仍不明確。ALD引發的炎癥主要由巨噬細胞介導，M1型巨噬細胞可以釋放促炎細胞因子并發揮促炎作用。目前針對ALD仍缺乏有效的治療方法，急需探尋新的ALD診療靶點。

近日，青島市市立醫院辛永寧/莊立琨課題組在Mol Ther Nucleic Acids雜志上發表了題為“DRAM1increases the secretion of PKM2-enriched EVs from hepatocytes to promotemacrophage activation and disease progression in ALD”的文章，報道了DRAM1通過影響肝細胞分泌的細胞外囊泡(EVs)內容物進而激活巨噬細胞并加劇ALD的疾病進程，為探尋新的ALD診斷標志物和治療靶點奠定理論基礎。

首先，研究者在酒精誘導的早期階段觀察到了小鼠肝組織和肝細胞中DRAM1表達水平的明顯升高。為了進一步探究DRAM1在ALD中的作用，研究者使用DRAM1基因敲除小鼠和DRAM1肝臟特異性過表達小鼠進行ALD模型的構建，發現DRAM1敲除可以明顯減輕ALD小鼠的肝臟脂質積累和肝損傷程度，而DRAM1肝臟特異性過表達可顯著加重小鼠ALD的疾病進程。

那么肝細胞中DRAM1如何影響ALD的發生發展？進一步實驗結果表明，DRAM1過表達的肝細胞所釋放的EVs能夠促進巨噬細胞的活化和促炎細胞因子的表達；同時研究者在細胞和動物水平上均發現酒精誘導過程中肝細胞DRAM1介導了富含PKM2蛋白的EVs的釋放，而PKM2能夠誘導巨噬細胞的分化和活化。機制方面，研究者使用免疫共沉淀(co-IP)及免疫熒光實驗證實了肝細胞中DRAM1能夠與PKM2相互結合，DRAM1的過表達還能夠增加PKM2蛋白的細胞膜定位。

最后，研究者探索了DRAM1在ALD患者肝組織中的表達水平。通過分析GEO數據庫中包含ALD患者肝組織基因表達譜的數據集，研究者發現ALD患者肝組織中DRAM1表達水平和對照組相比顯著上調，并且與M1型巨噬細胞標志物的表達水平呈明顯正相關性。

本研究揭示了DRAM1介導的肝細胞和巨噬細胞之間的細胞通訊在ALD發生發展過程中發揮了重要的作用，同時提示DRAM1有潛力成為治療ALD的有效靶標。

DRAM1在酒精處理肝細胞過程中的表達和作用機制圖

參考文獻：

DRAM1 increases the secretionof PKM2-enriched EVs from hepatocytes to promote macrophage activation anddisease progression in ALD. Mol Ther Nucleic Acids. 2021,11;27:375-389.