全面總結(jié)–免疫治療到底是如何清殺體內(nèi)腫瘤的！

傳統(tǒng)療法，如手術(shù)、放療、化療，通過物理手段或化學(xué)手段，直接殺傷腫瘤，在給腫瘤降低負荷的同時，也給正常組織帶來不可忽視的損害。腫瘤免疫療法有別于傳統(tǒng)療法，不直接針對腫瘤，而是通過調(diào)節(jié)人體免疫抗腫瘤功能，從而殺滅腫瘤細胞。

國際權(quán)威期刊《免疫學(xué)》刊載了一篇綜述，詳細闡述了腫瘤免疫循環(huán)的機制，揭秘抗腫瘤免疫療法如何殺滅腫瘤的。

眾所周知，我們的免疫系統(tǒng)是對抗腫瘤的最好藥物。我們?nèi)梭w每天都會產(chǎn)生大約3000個腫瘤細胞，但在大多數(shù)人身上腫瘤細胞并未生成真正的腫瘤。原因是機體免疫系統(tǒng)及時發(fā)現(xiàn)清除腫瘤細胞

那么，免疫系統(tǒng)具體是如何工作的呢？科學(xué)家提出了“腫瘤免疫循環(huán)”的理論。

為了使抗腫瘤免疫反應(yīng)有效殺死腫瘤細胞，免疫系統(tǒng)啟動一系列逐步事件，并循環(huán)迭代擴大，從而剿滅腫瘤。

第一步，由腫瘤發(fā)生產(chǎn)生的新抗原被樹突狀細胞（DC）釋放并捕獲以進行處理,（步驟1）。為了使此步驟產(chǎn)生抗腫瘤T細胞反應(yīng)，必須伴隨著指定免疫的信號，以避免誘導(dǎo)對腫瘤抗原的外周耐受性。這種免疫原性信號可能包括促炎細胞因子和垂死腫瘤細胞或腸道生物群釋放因子。

接下來，DC細胞將MHCⅠ和MHCⅡ分子上捕獲的抗原呈遞給T細胞（步驟2），導(dǎo)致針對腫瘤特意惡性抗原的效應(yīng)T細胞反應(yīng)（步驟3）的啟動和激活。免疫反應(yīng)的性質(zhì)在此階段確定，代表T效應(yīng)細胞與T調(diào)節(jié)細胞比例的關(guān)鍵平衡是最終結(jié)果的關(guān)鍵。

最后，活化的效應(yīng)T細胞通向（步驟4）并浸潤腫瘤微環(huán)境（步驟5），通過其T細胞受體（TCR）特異性識別并結(jié)合到腫瘤細胞（步驟6），并殺死靶腫瘤細胞（步驟7）。

殺死腫瘤細胞會釋放額外的腫瘤相關(guān)抗原（再次步驟1），以增加循環(huán)后續(xù)抗腫瘤免疫反應(yīng)的廣度和深度。

在腫瘤患者中，腫瘤免疫循環(huán)不能發(fā)揮最佳作用。

可能的原因有：腫瘤抗原無法檢測到；DC細胞和T細胞可能將抗原視為自身而不是外來抗原，從而產(chǎn)生T調(diào)節(jié)細胞反應(yīng)而不是效應(yīng)反應(yīng)；T細胞可能無法正確歸巢于腫瘤組織，可能被抑制浸潤腫瘤，或者腫瘤微環(huán)境中的因素抑制效應(yīng)細胞的功能等。

腫瘤免疫療法的目標是啟動或重新啟動腫瘤免疫的自我維持循環(huán)，使其能夠放大和傳播，且不會產(chǎn)生不受限制的自身免疫性疾病炎癥反應(yīng)。

圍繞著腫瘤免疫循環(huán)7個步驟，腫瘤免疫療法需要克服腫瘤免疫循環(huán)負反饋機制，從而重新激活抗腫瘤免疫。當(dāng)前涌現(xiàn)了腫瘤治療疫苗、免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞治療等多種免疫療法。

DC細胞(dendritic cells，DCs)，也稱樹突狀細胞，1973年，科學(xué)家首次從脾臟中分離出來。隨著對DC生物學(xué)知識及其免疫應(yīng)答機制的深入研究，DC疫苗的發(fā)展越來越迅速。

研究表明，腫瘤表達的抗原(包括腫瘤特異性抗原) 可以負載在DC上，在體外觸發(fā)免疫反應(yīng)。近20多年來，DC作為抗腫瘤疫苗對各類種腫瘤(如乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、腎細胞癌、惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌和非小細胞肺癌) 進行了臨床試驗，相關(guān)研究表明，載有抗原的DC疫苗是治療腫瘤安全且有前景的療法。

DC與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系，大部分實體瘤內(nèi)浸潤的DC數(shù)量多則患者預(yù)后好，有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)的核心是產(chǎn)生以CD8+ T細胞為主體的細胞免疫應(yīng)答，這也是DC作為免疫治療手段的基礎(chǔ)。

美國杜克大學(xué)遺傳和細胞治療學(xué)中心的研究主任埃利-吉爾波瓦說過：“DC是激發(fā)機體免疫系統(tǒng)激發(fā)抵御癌癥侵襲最有效的途徑之一。”“DC作為高度專職化的主要抗原遞呈細胞，在誘導(dǎo)針對相關(guān)抗原的高效、特異性T細胞免疫應(yīng)答中起到關(guān)鍵作用。”

在腫瘤免疫中，DC不能直接殺傷腫瘤細胞，但能通過識別腫瘤細胞特異性抗原，將其信號呈遞給具殺傷效應(yīng)的T細胞來達到監(jiān)測、殺滅腫瘤的功能。

通過大量體外活化培養(yǎng)負載腫瘤抗原的DC細胞，包括HER2和MUC1等典型的腫瘤抗原，當(dāng)細胞數(shù)量達到一定數(shù)量后回輸給病人，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生強烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

1.抽取外周血——分離單個核細胞，體外誘導(dǎo)DC細胞——DC細胞負載腫瘤抗原，通過靜脈回輸給病人或經(jīng)皮下注射——經(jīng)腫瘤抗原負載DC能刺激自體T細胞——產(chǎn)生強烈的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

2.抽取外周血——分離單個核細胞，體外誘導(dǎo)DC細胞——DC細胞負載腫瘤抗原并與自體的淋巴細胞混合，刺激自體T細胞產(chǎn)生細胞毒性T淋巴細胞——將這些細胞毒性T淋巴細胞，通過皮下注射回輸給病人——直接殺傷腫瘤細胞。

將在體外致敏外周血分離培養(yǎng)的DC細胞，使所結(jié)合的多種腫瘤特異性抗原遞呈給DC細胞，可激活輔助性的CD4+T淋巴細胞，形成特異性抗原記憶T細胞和特異性CD8+T淋巴細胞，有效監(jiān)控和清除腫瘤發(fā)生早期癌變的細胞，從而在最初期抑制腫瘤的發(fā)生。

DC細胞疫苗在操作上具有很大的靈活性，包括DC細胞的來源、分離方法、抗原引入方法、延長存活時間、提高活性等各個方面都有許多不同的操作方法，每種方法都各有優(yōu)勢，因此可以通過不同的優(yōu)化、組合衍化出多種治療方法，從而適應(yīng)于不同條件的患者。

在非特異性免疫細胞療法中，不斷涌現(xiàn)出新的療法，但可以歸為兩類：

一、樹突細胞療法（增強抗原呈遞，解除免疫抑制）

· αβT細胞療法

· γδT細胞療法

· NK細胞療法

然而，由于癌細胞的性質(zhì)對于每個患者而言完全不同，因此沒有一種方法適用于任何患者。無論治療年齡如何，都必須根據(jù)患者的病情使用最佳免疫療法。在治療前徹底檢查患者的免疫細胞和癌細胞的狀況，可以提供更加個性化治療（精準醫(yī)學(xué)=精制醫(yī)學(xué)）如：

· 癌癥突變抗原（neoantigen）分析測試

· 免疫功能測試

· HLA測試

· 免疫組織化學(xué)染色

· 腫瘤內(nèi)浸潤淋巴細胞試驗

· 腫瘤細胞PD-L1表達分析試驗

· 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性試驗

TCR 療法是將患者體內(nèi)的普通T細胞分離出來，利用基因工程技術(shù)引入新的基因，使轉(zhuǎn)基因T細胞表達能夠識別癌細胞的TCR，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)從而殺死腫瘤細胞的治療方法。

TCR是T 細胞表面的特異性受體，與CD3 結(jié)合形成TCR-CD3 復(fù)合物，通過識別并結(jié)合MHC呈遞的抗原從而激活T 細胞，促進T 細胞的分裂與分化。TCR的作用機制是向普通T 細胞中引入新的基因，使得新的T細胞能夠表達TCR從而有效識別腫瘤細胞，引導(dǎo)T 細胞殺死腫瘤細胞。

TCR 細胞治療的優(yōu)點是可以獲得各類腫瘤抗原特異性受體從而治療各種腫瘤，缺點是會攻擊帶有與腫瘤相同抗原的正常細胞，并且插入的TCR與體內(nèi)MHC特異性結(jié)合難度大，導(dǎo)致實際腫瘤特異性結(jié)合能力不強，在臨床應(yīng)用中還需要進一步改進。

CAR-T，即嵌合抗原受體T細胞，是近兩年涌現(xiàn)出的“治愈性”抗癌療法。目前，已被FDA批準的兩種CAR T細胞療法Yescarta和Kymriah分別用于治療白血病和淋巴瘤。這些治療方法已經(jīng)證實可以誘發(fā)的顯著反應(yīng) – 即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強烈響應(yīng)持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。

這種療法從患者體內(nèi)分離出免疫T細胞，并在體外對這些細胞進行基因改造，給它們裝上識別癌細胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。隨后，這些改造之后的細胞在實驗室中經(jīng)過大量擴增，再被輸注回患者體內(nèi)。在那里，它們就像是一支裝備了最新武器，訓(xùn)練有素的軍隊，對癌細胞展開無情的攻擊。

CTLA4主要通過調(diào)節(jié)CD4+ 輔助T細胞的激活和增加調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）來調(diào)節(jié)T細胞激活，從而導(dǎo)致一種腫瘤免疫抑制表型。因此，靶向和抵抗CTLA-4是一種抗腫瘤免疫方法。

已有研究表明CTLA-4阻斷可以增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，CTLA-4阻斷并沒有引起實質(zhì)性的自身免疫。對晚期黑色素瘤患者的臨床試驗結(jié)果表明，沒有其他治療方案的情況下可以延長患者的生存率，ipilimumab與長期生存效果有關(guān)。

2011年，F(xiàn)DA批準了ipilimumab用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。目前，正積極推進多個腫瘤類型的廣泛探索，雙免疫療法在肺癌、肝癌、胸膜間皮瘤等多種癌種上研究與應(yīng)用。

程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）在活化T細胞，B細胞，自然殺傷細胞和髓系細胞上表達。PD-1與腫瘤細胞表達的受體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以減少免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃避。PD-1/PD-L1抗體可以阻斷PD-1/PD-L1通路，從而恢復(fù)T細胞的抗腫瘤功能。

臨床試驗表明PD-1抗體在多種腫瘤類型中具有較強的抗腫瘤活性和較低的免疫毒性，但免疫毒性的發(fā)生率高于CTLA-4阻斷治療。

目前，已經(jīng)有了基于PD-L1抗體的治療方法，可應(yīng)用于黑色素瘤、非小細胞肺癌，肝癌、腸癌、胃癌等多個癌種，成為一線療法。

據(jù)目前的臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，免疫檢查點抑制劑單藥治療的有效率大概在20%左右。要想達到治愈的目標，還有很長一段路需要探索。