最近的進展表明，對CAR – T細胞生物學機制的理解有了很大的提高，并對于為什么一些患者獲得持久緩解而另一些患者則沒有提供了重要的見解。此外，針對B細胞腫瘤抗原(即CD19和BCMA)的CAR – T細胞取得了大多數成功，這為實體腫瘤的臨床試驗結果帶來了希望。來自美國紐約癌癥中心醫學系的Renier J. Brentjens教授在《nature cancer》上發表了評論性文章 “CAR T cell therapy: looking back and looking forward?”，對CAR T細胞療法進行了回顧和展望。
十年前，嵌合抗原受體(CAR)修飾的T細胞對B細胞惡性腫瘤的臨床活性的初步證據引領了其快速的臨床發展和監管批準。首批獲批的是復發或難治性侵襲性B細胞淋巴瘤和白血病患者，如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和B細胞急性淋巴細胞白血病。這些適應癥需要多線化療，患者才有資格接受這些潛在的治愈性治療。使用CAR – T細胞作為終點挽救治療的部分理由是其相關的毒性特征，細胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)的發生率很高。考慮到這些嚴重的不良事件，與毒性低得多的標準護理細胞療法自體干細胞移植相比，CAR – T細胞是否能在DLBCL患者首次復發后保持相同的臨床益處成為一個關鍵的臨床問題。
最近，這個問題在TRANSFORM和ZUMA-7試驗中得到了肯定的回答。兩項研究都表明，對于初次治療后復發令人驚訝的是，無論患者的疾病狀況如何，接受CAR – T細胞都可能受益，而只有化療后出現客觀反應的患者才能接受自體干細胞移植。這表明CAR – T細胞將如何用于首次復發的DLBCL患者的概念上發生了轉變，最可靠的選擇似乎是基因工程T細胞。第三項試驗BELINDA未顯示臨床獲益，但這可能是由于試驗設計的原因，在其他地方有更詳細的討論。
隨著CD19靶向CAR – T細胞應用于疾病的早期階段，希望持久完全緩解的概率將會增加。最近一項重要的研究顯示，兩名慢性淋巴細胞白血病患者的緩解長達十年之久，這與CD4 CAR – T細胞的持久性有關。這為改善慢性淋巴細胞白血病患者的預后提供了一種潛在途徑，慢性淋巴細胞白血病是最后一種未經監管機構批準使用CAR – T細胞的CD19+ B細胞惡性腫瘤之一。
然而，目前所有監管機構批準的CAR – T細胞的主要問題仍然是大多數患者沒有經歷持久的完全緩解。因此，如何提高這些響應率是一個重要的挑戰。在過去的一年中，通過評估從接受標準護理產品治療的患者中收集的樣本，報道了CAR – T細胞耐藥的潛在機制。這些分析說明了輸注產品和腫瘤微環境(TME)中的免疫細胞如何調節CAR – T細胞的功效。兩項重要研究報道，給藥1周后外周血中的CAR調節T (Treg)細胞與CD19導向的CAR – T細胞產物axicabtagene ciloleucel (axis -cel)反應不良相關。支持這些觀察結果可靠性的事實是，這些報告分別基于單細胞蛋白質組學和單細胞測序。
此外，研究證明CD19靶向的CAR – Treg細胞可以在小鼠模型中抑制CAR – T細胞的功能，這些工作證明CAR – Treg細胞在抑制CD19靶向的CAR – T細胞殺傷腫瘤方面非常有效。這些研究表明CAR – T細胞衰竭的來源可能存在于輸注產品本身。避免這些失敗的一種潛在方法可能是“裝甲”CAR – T細胞，使其分泌促炎細胞因子，如白細胞介素-12，使CAR – T細胞對CAR – Treg細胞抑制具有抗性。
雖然輸注產品中的免疫細胞可能與不良臨床結果相關，但局部TME或淋巴瘤的基因組生物學可能同樣重要。多項研究報道了這些特征如何促進CAR – T細胞耐藥性，治療前和治療后配對的淋巴瘤樣本被用于轉錄組和免疫組織化學分析。有趣的是，一項研究報告稱，早在細胞輸注后1-2周，后來被分類為完全緩解的患者就發生了淋巴瘤結構變化，包括T細胞浸潤和B細胞丟失。然而，該研究也確定了與TME或淋巴瘤生物學相關的某些特征與臨床結果相關。具有較高免疫評分或免疫信號水平(分別由免疫組化和基因表達反映T細胞密度)的淋巴瘤患者與最佳總生存率相關。
此外，免疫評分和免疫標志-21水平在ABC(活化B細胞來源)的DLBCL患者中最低，突出了淋巴瘤本身的特征如何決定CAR – T細胞治療的結果。這一結論得到了來自接受axis -cel治療的患者的淋巴瘤樣本的轉錄組學和基因組學研究的進一步支持。此外，在嚴重CRS和/或ICANS患者以及治療反應差的患者中，淋巴瘤樣本中髓系細胞和Treg細胞的基因表達特征被高度上調。
最近，使用來自接受axis -cel治療的患者的相同淋巴瘤樣本，據報道，復雜的結構基因組變異和活性氧引起的基因組損傷與不良臨床反應高度相關，這表明與CAR – T細胞輸注產品無關的疾病特征可以減弱臨床反應。目前尚不清楚的是，這些特征——輸注產品中的CAR Treg細胞、TME中的髓系細胞和Treg細胞以及淋巴瘤基因組學——如何整合來確定患者是否會實現持久的完全緩解。隨著該領域擴展到B細胞惡性腫瘤之外，研究這些相互作用可能對成功至關重要，因為這些耐藥機制可能不是疾病特異性的。
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迄今為止，所有美國食品和藥物管理局(FDA)批準的CAR – T細胞產品僅限于B細胞抗原CD19和B細胞成熟抗原(BCMA)。然而，在可預見的未來，已獲批準的CAR – T細胞產品將靶向越來越多的抗原，不僅針對血液病，還針對實體腫瘤惡性腫瘤。
一個典型的例子是GPRC5D，一種G蛋白偶聯受體，類似于BCMA，在多發性骨髓瘤腫瘤細胞上表達。一項涉及17例患者的一期臨床試驗的最新結果顯示，在重度預先治療的多發性骨髓瘤患者中，所有劑量水平的總有效率為71% 。有趣的是，在先前BCMA CAR – T細胞治療后進展的10例患者中，有7例在GPRC5D靶向CAR – T細胞輸注后獲得部分或更好的緩解。這些結果顯示了用連續的CAR – T細胞產品治療患者的可行性，并可能通過同時靶向多種抗原來提高反應的數量和持久性。盡管CAR – T細胞在B細胞惡性腫瘤中的療效已經得到證實，但CAR – T細胞平臺是否可以擴展到更復雜的免疫實體腫瘤惡性腫瘤中仍有待觀察，其中潛在的靶抗原是異質表達的，如上所述，免疫抑制性TME是一個更重要的障礙。
為此，臨床試驗報告出現了令人鼓舞的早期結果，使用靶向實體腫瘤抗原的CAR – T細胞。例如，在最近的一份報告中，靶向Claudin18.2 (CT041)的CAR – T細胞在多種胃腸道惡性腫瘤中表達，被發現通常具有良好的耐受性，并在37例主要難治性胃癌患者中導致48.6%的總體緩解率和73%的疾病控制率。然而，沒有完全緩解的報告，中位無進展生存期為3.7個月，6個月總生存期為80.1%。總的來說，37例患者中有18例接受了一次以上的CT041 CAR – T細胞輸注。雖然沒有患者獲得完全緩解，但這項研究顯示了在實體腫瘤惡性腫瘤環境中使用CAR – T細胞的一些最有希望的臨床結果。
類似地，一項針對去勢抵抗性前列腺癌患者的研究報告了13名患者接受靶向前列腺特異性膜抗原的CAR – T細胞治療的結果，這些細胞被進一步“裝甲”以表達顯性負性轉化生長因子-β受體。這種顯性陰性受體被設計用于保護CAR – T細胞免受轉化生長因子-β介導的抑制。疾病反應通過前列腺特異性抗原降低來評估，3例患者降低30%以上，另外1例患者降低98%以上。后者不幸經歷了4級CRS，并發膿毒癥死亡。盡管通過前列腺特異性抗原來測量反應，但13例患者中沒有一例獲得部分或完全緩解，這表明在實體瘤中獲得與目前在血液惡性腫瘤中觀察到的結果相匹配的結果還需要更多的工作和創新。
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CAR – T細胞治療癌癥的領域尚處于起步階段。盡管目前的臨床挫折，特別是在實體腫瘤惡性腫瘤的應用，CAR – T細胞上限是非常高的。為了推動該領域的發展，研究人員需要回顧那些接受FDA批準的CAR – T細胞治療的患者，以評估治療成功和失敗的機制，并進一步確定預測最佳治療結果的最佳患者特征。
展望未來，研究人員正在發現并臨床測試有前景的新型CAR – T細胞靶點。此外，改進的“裝甲”CAR – T細胞旨在增強細胞毒性，克服TME內的抑制并招募內源性抗腫瘤免疫反應，需要進一步的臨床應用，并有望在未來獲得更好的CAR – T細胞療法。
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