近年來，隨著免疫療法的不斷進展，多種惡性腫瘤的治療方式發生了巨大改變。其中嵌合抗原受體基因修飾的T細胞(CAＲ-T)療法無疑是新型抗癌療法中的“超級明星”。它在血液腫瘤領域的應用取得了很好的療效，越來越多的CAR-T產品陸續上市。
但CAR-T療法所展現出的療效主要集中于血液系統腫瘤，在治療市場體量更大的實體瘤時，仍存在療效不足、無法有效靶向目標等問題。
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但，我們仍有希望。NK細胞療法殺出重圍，成為“異軍突起”的明星治療方法。
NK細胞又稱自然殺傷細胞(Natural Killer Cell)，是機體的一類固有免疫細胞，主要分布于外周血、肝臟和脾臟。
NK細胞作為人體抵抗癌細胞和病毒感染的第一道防線，具有對腫瘤的直接溶解活性，可非特異性直接殺傷腫瘤細胞，這種天然殺傷活性既不需要抗原致敏，也不需要抗體參與，且無MHC限制。
除了具有強大的殺傷功能外，還具有很強的免疫調節功能，與機體其他多種免疫細胞相互作用，調節機體的免疫狀態和免疫功能。
那么對比CAR-T細胞，它究竟具有哪些優勢呢，主要是以下三點：
與其他免疫細胞相比，NK細胞在癌癥免疫治療中反應快速，并且不會引發移植物抗宿主病(GvHD)，甚至沒有細胞因子釋放綜合征(CRS)，并且沒有神經毒性，也更少導致脫靶效應。
NK細胞可以從不同來源產生，如外周血、臍帶血、胚胎干細胞、誘導性多能干細胞(iPS)，甚至NK-92細胞系。
CAＲ-T療法在實體瘤中的治療效果并不像治療血液腫瘤那么顯著。利用較成熟的CAＲ技術修飾其他效應細胞來治療腫瘤，同樣是具有基礎研究和臨床意義的。
NK細胞被認為是更有潛力用CAＲ模式構建來治療惡性腫瘤的，特別是在治療實體瘤方面，可能比構建的CAＲ-T細胞的治療效果更理想。
NK細胞已經被廣泛應用到癌癥等疾病的臨床研究當中。那么，NK細胞究竟是如何幫助人們抗癌的呢？
發表于《Stem Cell Research & Therapy 》的一篇綜述詳細介紹了NK細胞的生物學特征，以及通過各種手段延長其壽命和增強抗癌功能。
NK細胞主要利用顆粒胞吐和免疫調節功能殺死靶細胞。NK細胞可釋放穿孔素、顆粒酶，穿孔素在靶細胞表面穿孔，使顆粒酶進入靶細胞并誘導靶細胞凋亡。
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攻擊 瓦解 消滅
同時分泌大量的細胞因子，如ifn-v、tnf-x、gm-csf等，直接作用于靶細胞，或通過進一步激活其他種類免疫細胞攻擊靶細胞，靶細胞進入程序性凋亡狀態。
與此同時，NK細胞一直被認為是短暫的、非特異性的，并且不能記住先前的抗原。
然而，最近的研究支持NK細胞記憶的存在。類似記憶的特征可以通過IL-12、IL-15和IL-18等細胞因子短期激活NK細胞而產生，稱為細胞因子誘導記憶樣NK細胞（CIML NK細胞），從而延長其壽命和增強抗癌功能。
事實上，許多關于NK細胞療法治療實體瘤的臨床研究正在陸續開展。
通過https://www．clinicaltrials．gov/的查詢可知，目前NK細胞療法在卵巢癌中的臨床試驗包括9項已完成和7項正在進行的項目。
2016年11月至2019年1月東部戰區總醫院秦淮醫療區生物治療科收治了15例卵巢癌患者，經2個療程的NK細胞腹腔灌注治療后，結果顯示NK細胞腹腔灌注治療可明顯減輕腹腔積液量，其有效率為66.7%，無不良反應。
與治療前比較，NK 細胞治療后患者血清 IL-2、IFN-γ、TNF-α 水平均顯著升高
2021年，日本京都大學iPS細胞研究所和國立癌癥研究中心東醫院發布消息稱，已啟動一項臨床試驗，利用誘導多能干細胞（iPSC細胞）已成功誘導出具有攻擊癌細胞能力的NK細胞。將其注入卵巢癌已在腹腔擴散、抗癌藥物失效的患者體內，用來對抗卵巢癌。
今年9月份，首例參與該項試驗的50歲女性至今未出現嚴重副作用。鑒于此，本次臨床試驗還將有18例卵巢癌患者參與，共同驗證療效安全和有效性。
近日，麥克馬斯特大學的研究人員正在開發一種與CAR-T細胞免疫療法具有相同功效的療法，但可以安全地用于治療實體瘤。
為此，他們繁殖了來自乳腺癌患者和健康供體的NK細胞，然后對這些細胞進行基因改造，以靶向癌細胞上的HER2受體。
他們的體外實驗表明，CAR-NK細胞有效地殺死了不同的乳腺癌細胞系和HER2過度表達的卵巢癌細胞系。與CAR-T細胞不同，HER2CAR-NK細胞可以區分表達HER2的癌細胞和表達HER2的健康細胞。
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膠質母細胞瘤(GBM)是一種預后不良的高度惡性腦腫瘤，目前無法治愈。
Zhang等采用能在體外大量擴增的NK-92細胞系，設計出結合了HEＲ2特異性抗體FＲP5和包含CD28/CD3ζ信號傳導結構域的密碼子優化的第二代CAＲ(CAＲ5.28.z)。并研究了NK-92/5.28.z細胞對體外培養的GBM細胞和GBM小鼠腫瘤模型治療的有效性和特異性。
結果顯示這些CAＲ-NK細胞具有明顯的抗腫瘤活性，且治療后能誘導內源性抗腫瘤免疫。
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目前，基于NK細胞的免疫療法是研究的一大熱點，尤其在腫瘤治療領域。
有研究者認為，為了實現 NK細胞持續增強的效應功能，未來可以與CAR等基因工程相結合，以提高其抗原特異性。這一點已經在探索中，并取得了令人鼓舞的初步結果。
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