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自然殺傷(NK)細胞是先天性細胞毒性淋巴細胞，由于它們能夠識別和殺死癌細胞，因此在癌癥免疫監視中起著關鍵作用。NKG2D是一種激活受體，可與MIC和ULBP分子結合，通常在受損、轉化或感染的細胞上誘導。通過蛋白酶介導的裂解或細胞外囊泡(EV)分泌，在細胞外環境中釋放NKG2D配體(NKG2DL)使癌細胞能夠逃避NKG2D介導的免疫監視。近期發表在JEV雜志上的一篇報道研究了NKG2D配體MICA*008與不同EV（即小細胞外囊泡[sEVs]和中等大小細胞外囊泡[mEVs]）群體相關的免疫調節特性。

在過去的幾年中，細胞外囊泡(EV)，包括外泌體和微囊泡，由于它們能夠在細胞之間交換成分（即蛋白質、脂質和核酸），從而影響細胞行為，因此被認為是細胞間通訊的有效載體。外泌體是一類通過晚期內體區室形成和釋放的納米囊泡，而微囊泡從質膜釋放出來，許多努力旨在研究各類囊泡的生物活性。越來越多的證據表明，癌癥衍生的EVs具有調節先天性和適應性免疫反應的能力，從而有助于影響腫瘤進展。

自然殺傷(NK)細胞是先天性細胞毒性淋巴細胞，由于它們能夠識別和殺死癌細胞并產生大量細胞因子和趨化因子，因此在癌癥免疫監視中起關鍵作用。NK細胞的激活依賴于不同受體參與產生的激活和抑制信號之間的緊密平衡。NKG2D是一種C型凝集素樣激活受體，表達在NK細胞、γδT細胞、CD8+T細胞和一些自身反應性或免疫抑制性CD4+T細胞上，是檢測和消除病毒感染和癌細胞的主要識別受體。在人類中，NKG2D與MHCI類相關鏈(MIC)A、MICB和UL16結合蛋白(ULBP1-6)結合，其在正常組織中的表達要么無效要么低；然而，它們會被不同類型的壓力迅速誘導，包括腫瘤轉化、病毒和細菌感染以及自身免疫疾病。因此，NKG2D配體(NKG2DLs)的表達通常被視為免疫細胞攻擊的“危險信號”標記細胞。然而，通過蛋白酶介導的裂解或EV分泌在細胞外環境中釋放NKG2DLs是一種控制其細胞表面表達的模式，也是癌細胞用來逃避NKG2D介導的免疫監視的機制。事實上，可溶性MICA/B水平通常與NKG2D表面表達的系統性下調相關，從而損害腫瘤細胞的NKG2D依賴性裂解。同時，腫瘤細胞表面NKG2DL密度的降低可能會導致殺傷效率降低。

MICA是多態性最強的NKG2DL，一些多態性由于影響MICA生物學而引起了極大的興趣。在這方面，截短的等位基因MICA*008在高加索人群中非常常見，它通過GPI錨附著到質膜上，并優先與外泌體相關聯釋放或通過胞吐作用分泌。此外，EV上其他NKG2DL的存在已被報道。因此，許多研究表明，MIC和ULBP家族的NKG2DLs由前列腺、卵巢癌細胞和黑色素瘤釋放的外泌體樣囊泡表達。

NK細胞長期以來被認為在多發性骨髓瘤(MM)的免疫監視中必不可少，MM是一種克隆性B細胞惡性腫瘤，其特征在于骨髓(BM)中漿細胞(PC)的擴增。值得注意的是，許多研究表明，晚期MM患者的NK細胞通常表現出NK細胞功能受損以及多種激活受體的表達降低。據報道，激活受體NKG2D在NK細胞介導的MM細胞識別和殺傷中起重要作用，MM患者血清中高水平的可溶性MICA與疾病階段相關。此外，NKG2D-NKG2DL通路一直是MM靶向治療中深入研究的主題。

這項工作研究了NKG2DL MICA*008與不同EV群體（即小細胞外囊泡[sEVs]和中等大小的細胞外囊泡[mEVs]）相關的免疫調節特性。證據表明NKG2D特別參與表達該配體的囊泡的攝取。表達MICA*008的sEV和mEV一方面能夠激活NK細胞，但它們也會誘導持續的NKG2D下調，從而導致NKG2D介導的功能受損。值得注意的是，MICA*008可以通過囊泡轉移到NK細胞，導致自相殘殺。通過使用MM作為腫瘤-NK細胞相互作用的模型，在一組MM患者的BM中檢測到表達MICA的EV，因此表明這些囊泡通過影響不同水平的NK細胞介導的功能在腫瘤微環境中發揮關鍵作用。

MICA*008被EV轉移到NK細胞上

通過使用人源MICA*008轉染的多發性骨髓瘤(MM)細胞系作為模型，研究發現該配體存在于兩種囊泡群中。有趣的是，究結果表明NKG2D特別參與表達其同源配體的囊泡的攝取。表達MICA*008的sEV和mEV一方面能夠激活NK細胞，但在長時間刺激后會誘導持續的NKG2D下調，從而導致NKG2D介導的功能受損。此外，MICA*008可以通過囊泡轉移到NK細胞，導致自相殘殺。將MM作為腫瘤-NK細胞相互作用的臨床和生物學相關模型，發現在一組患者的骨髓中富集表達MICA的EV?？傊?，在腫瘤微環境中與囊泡相關的NKG2D配體的積累可能有利于通過NKG2D下調或EV衍生的NKG2D配體“裝飾”的NK細胞的自相殘殺來抑制NK細胞的活性。

MICA與MM患者的BM衍生的EV相關

參考文獻：

Vulpis E, Loconte L, Peri A, Molfetta R, Caracciolo G,Masuelli L, Tomaipitinca L, Peruzzi G, Petillo S, Petrucci MT, Fazio F,Simonelli L, Fionda C, Soriani A, Cerboni C, Cippitelli M, Paolini R,Bernardini G, Palmieri G, Santoni A, Zingoni A. Impact on NK cell functionsof acute versus chronic exposure to extracellular vesicle-associated MICA: Dualrole in cancer immunosurveillance. J Extracell Vesicles.2022 Jan;11(1):e12176. doi: 10.1002/jev2.12176. PMID: 34973063.

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