中國自主原研CAR-T療法即將“奔現”

“在黨中央堅強領導下，我國生物醫藥產業正在走上創新發展的軌道，創新發展已經成為生物醫藥產業的自覺行動。”在首屆國際生物科技創新與投資大會，十四屆全國政協常委、經濟委員會副主任、中國國際經濟交流中心常務副理事長畢井泉指出。

近年來，細胞與基因治療逐漸成為醫藥產業發展的重要方向，也是繼小分子、大分子靶向療法之后的新一代精準療法。隨著該療法交出耀眼的成績單，細胞療法的臨床價值不斷顯現出來，滿足了過去大量未被滿足的臨床需求。

弗若斯特沙利文數據顯示，全球CAR-T細胞治療市場將在2024年擴大至66億美元，2030年將進一步增長至218億美元。而中國市場方面，隨著癌癥患者數量增加、政策優惠和患者負擔能力提高的推動下，中國CAR-T市場規模2024年和2030年將分別進一步增長至53億元和289億元。

2022年是全球細胞和基因療法獲批總數創記錄的一年，當前全球在這一領域還有超過2000項臨床試驗正在開展。國內方面，2021年6月和2021年9月，中國分別批準了兩款CAR-T細胞注射液上市，此外還有四款CAR-T產品正在上市申請審評當中。

以合源生物為例，其CAR-T療法納基奧侖賽注射液（CNCT19）的新藥上市申請（NDA）已于12月獲得國家藥品監督管理局受理，并納入優先審評，用于治療成人復發或難治性 B 細胞型急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL），這也是國內首個針對該適應癥的CAR-T療法。

“經過了近五年的時間，合源生物首款核心產品納基奧侖賽注射液在已開展的針對急性淋巴細胞白血病的臨床研究中已治療了超過100例中國患者，這也是迄今最大規模的中國患者人群CD19 CAR-T臨床安全性和有效性數據積累，總體緩解率達82.1％，且有患者的持續緩解時間截至目前最長已超過24個月，并仍在持續緩解中。納基奧侖賽注射液也是首個在中國遞交新藥上市申請的具有完全自主知識產權的CD19 CAR-T藥物，有望年內獲得批準上市。合源生物也在全國頂尖血液病治療醫院中穩步推進臨床終端認證工作，預計到2023年底將在國內覆蓋50家醫院臨床終端，期待為中國成人r/r B-ALL患者帶來更有效的治療選擇和長期生存希望。”合源生物CEO呂璐璐博士表示。

首個中國原創CD19?CAR-T產品即將“奔現”

白血病是最常見的血液腫瘤之一，急性淋巴細胞白血病（ALL）約占所有白血病的15%，其中B淋巴細胞型-ALL（B-ALL）約占ALL的75%。成人B-ALL患者較兒童B-ALL患者整體生存更差。成人B-ALL初治后復發率高，約60%的患者最終會進展到r/r B-ALL。成人r/r B-ALL患者預后極差，嚴重危及生命，臨床缺乏有效治療手段。

CAR-T療法通過基因編輯在T細胞中導入能特異性識別腫瘤抗原的嵌合抗原受體（CAR），形成CAR-T細胞。CD19在B淋巴細胞上普遍表達，因此CD19 CAR-T能夠有效靶向B細胞腫瘤，臨床上已觀察到較高的完全緩解率和持久的療效。

目前針對急性淋巴細胞白血病，全球僅批準了兩款CAR-T產品，一款是針對兒童與青少年的Kymriah，一款是用于成人急淋的Tecartus，納基奧侖賽注射液是中國第一款，全球第二款用于治療成人急性淋巴細胞白血病的CAR-T產品，填補了相關疾病國內細胞治療領域的空白。

血液科醫生的背景，讓呂璐璐博士始終期待為中國和全球患者帶去更多治療選擇和希望。2018年，呂璐璐博士從跨國藥企離開，帶著成功將格列衛等藥物引入中國市場的經驗和為臨床醫生和患者帶去創新治療方式的一腔熱情參與創立了定位于細胞基因療法（CGT）方向的合源生物并擔任首席執行官。近5年的努力拼搏后，合源生物首款核心產品納基奧侖賽注射液（CNCT19）橫空出世，讓成人r/r B-ALL患者看到了曙光。

在2022年12月舉行的第64屆美國血液學會（ASH）年會上，合源生物披露了納基奧侖賽在治療中國成人r/r B-ALL患者中的關鍵性臨床數據，引發業界強烈關注。從成人r/r B-ALL的數據上來看，納基奧侖賽表現出持久的高緩解率和顯著降低的CAR-T治療相關毒性嚴重性，總體緩解率（ORR）高達82.1%，在3個月時仍緩解的患者中，1年時預計有80%患者在持續緩解中。持久的高緩解率和安全性明顯優于現有治療手段，是治療成人r/r B-ALL 的重大突破。?“無論患者后續是否接受造血干細胞移植，均能表現出持續緩解和長期生存獲益。”呂璐璐博士強調。

亮眼的數據支撐，使得納基奧侖賽注射液在一眾成人r/r B-ALL的現有療法中，以憑借更優的療效和安全性脫穎而出，合源生物有了競爭的底氣。“我們相信，這是成人r/r B-ALL疾病治療的重大突破。”呂璐璐博士說。

早前，納基奧侖賽注射液被國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）納入“突破性治療藥物（BTD）”，并獲得美國美國食品藥品監督管理局（FDA）孤兒藥資格認定（Orphan Drug Designation, ODD）。

2022年12月，納基奧侖賽注射液治療成人r/r B-ALL的新藥上市申請獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心正式受理并納入“優先審評”。

2023年3月，納基奧侖賽注射液臨床試驗申請已獲美國FDA許可，用于治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）。

弗若斯特沙利文研報指出，納基奧侖賽注射液后發先至，在國內率先進入并完成關鍵性注冊臨床研究，作為國內白血病領域首個遞交NDA的CAR-T藥物，有望為國內白血病患者群體帶來突破性的治療選擇，為廣大r/r B-ALL患者提供新的有效的治療選擇。同時，基于在這一相同適應癥上還未有其它企業CAR-T藥物進入到關鍵性臨床研究階段，預計納基奧侖賽上市后將有較長一段的市場獨占期。

在首個NDA申請適應癥成人r/r B-ALL的基礎上，合源生物瞄準臨床用藥急需的兒童患者，于2022年8月獲批兒童及青少年人群r/r B-ALL的注冊臨床研究。

治療位階也是值得探索的方向之一。為了更大的商業價值，更多惠及患者，創新產品勢必會從現在末線被推往前線。目前，合源生物正在進行CAR-T前線治療的試驗設計。“未來，早期患者甚至可以到日間病房接受CAR-T治療。”呂璐璐博士如是展望。

自成立之初，合源生物就與國內目前最大的集醫療、科研、教學、產業于一體的國家級科研型血液病專業醫療機構中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）達成戰略合作，雙方形成優勢互補，在科技創新、人才支持、臨床資源、創新藥研發、生產與臨床應用等方面互為支持，共同引領和加速我國自主創新免疫細胞治療技術、基因治療技術的產業化進程。同時，納基奧侖賽治療成人r/r B-ALL的關鍵性臨床研究在全國10家頂級血液病臨床中心進行，積累了豐富的臨床實踐經驗，也為納基奧侖賽商業化臨床應用打下堅實基礎。據悉，合源生物已于2023年初就開始了納基奧侖賽醫院認證培訓工作，目前已完成如中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）、河南省腫瘤醫院（鄭州大學附屬腫瘤醫院）、武漢華中科濟大學同濟醫學院附屬協和醫院和南方醫科大學附屬南方醫院等多家核心三甲醫院的認證培訓，預計到2023年底完成50家國內醫院端治療中心的認證，將覆蓋國內所有頂尖血液病治療醫院，為產品上市惠及患者做好充分的準備。

另一方面，作為自體產品，CAR-T產品質量控制和非臨床研究對于保障患者用藥安全、有效具有重要意義，同時也具有較大的挑戰和困難。為此，合源生物逐步構建了覆蓋醫院端和企業端的全流程醫學質量控制體系，通過建立標準化細胞治療中心（COE），并配備唯一的追溯碼，實現藥品生產及應用全流程可追溯。

合源生物已在天津高新區建成符合GMP標準的智能化商業化生產基地，在ALL適應癥臨床試驗階段實現了細胞制備的100%成功率，于2021年6月獲頒天津市首張免疫細胞治療藥物《藥品生產許可證》，產能釋放后可滿足年約2000例患者的用藥需求。呂璐璐博士表示，隨著商業化進程和適應癥拓展的不斷推進，合源生物也在規劃第二個商業化生產基地，以滿足更多的患者用藥需求。

“我們希望未來隨著納基奧侖賽注射液的上市，醫生和患者有更有效的治療選擇。作為國內首個全自主原研CD19 CAR-T產品，我們也會努力推動支付體系創新，提高CAR-T藥物可及性，讓這種創新療法惠及更多的患者。”呂璐璐博士表示。

管線布局跑出“加速度”

作為合源生物第一款跑出來的產品，納基奧侖賽拿到上市批件只是商業化的第一步。

在合源生物的規劃中，覆蓋更多臨床急需的自主創新產品管線的繼續拓展是呂璐璐博士目前更為關注的重點。

依托自主創新模式，合源生物現有基于CAR、基因編輯和iPSCs的三大技術平臺，正在積極構建極具擴展性的具有國際競爭力的創新管線，前瞻性戰略布局覆蓋血液腫瘤、實體腫瘤及自身免疫性疾病等非腫瘤疾病領域，涵蓋創新型單、多靶點產品、通用型細胞治療產品等10余種管線產品。　

2023年4 月18日，根據國家藥品監督管理局藥品審評中心官網顯示，合源生物雙靶點CAR-T細胞治療產品（HY004細胞注射液）的兩個適應癥臨床試驗許可申請已獲許可。適應癥分別為：治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）和治療復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）。

據了解， HY004細胞注射液是雙靶點（CD22/CD19）CAR-T，具有獨特設計的 LOOP CAR結構，臨床前體內外研究表明，Loop 22×19 CAR-T比其他結構的CAR-T有更強的增殖和殺傷腫瘤作用。呂璐璐博士表示，合源生物HY004細胞注射液是合源生物進入注冊臨床研究階段的又一款創新CAR-T細胞治療產品，是公司創新技術驅動的管線產品平臺化輸出的又一重要里程碑。

在2022年12月的第六屆美國血液學會（ASH）年會上，HY004細胞注射液以口頭報告的形式（Structural Optimization of Dual-Target CD22/CD19 CAR-T and Its Anti-Tumor Effects on B Cell Malignancies，摘要號#255）展示了CD22/CD19雙靶點CAR-T的結構優化數據、抗B細胞惡性腫瘤作用和早期IIT臨床研究數據。數據表明，HY004細胞注射液比其他結構的CAR-T表現出更強的增殖和抗白血病作用。在由研究者發起的早期臨床研究中，6例復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）患者接受了CAR-T細胞回輸，ORR率高達100%， 6例患者均獲得了MRD陰性的緩解，且3個月內未觀察到嚴重CRS（≥3級）和任何級別的ICANS。

“核心產品商業化成功、創新平臺和研發管線前瞻性布局是合源生物可持續發展的重中之重。首個核心產品的即將成功上市是公司成藥路徑核心能力和快速商業化能力的體現。在這一“高速公路”上，合源將持續推動自體型產品向通用型平臺的拓展，持續深耕血液腫瘤領域，同時用更多創新產品突破實體腫瘤和非腫瘤疾病治療領域。”呂璐璐博士說。

中國原創CAR-T“夢之隊”

自主創新從來都不是一片坦途，創新藥研發更是困難重重。呂璐璐博士曾經將免疫細胞治療藥物研發比作闖入“無人區”，此期間沒有任何經驗可以借鑒，只能帶著團隊摸索前行。呂璐璐帶著她的合源生物團隊堅持下來了。

從醫生、醫藥研發人員再到創業者，職業的角色經歷過幾次轉變，但呂璐璐作為醫藥人的初心沒有改變，堅持“患者優先”原則，堅信免疫細胞這一“活的藥物”未來會成為治療腫瘤和其他多種疾病的主要手段。

呂璐璐博士結合以往的工作經驗，根據完整的成藥路徑，打造了一支知識結構和經驗覆蓋早期研發、醫學與臨床開發、CMC工藝開發、臨床研究、藥品注冊及商業化的全流程團隊。正是在夢幻團隊的加持和努力下，合源生物才能“一出生，就風華正茂”，始終行駛在發展的快車道上。

一路走來，呂璐璐博士經歷了臨床醫生、醫藥研發人員、創業者的角色轉換。“做臨床醫生的時候，每天面對的都是生離死別，而創新藥研發，同樣也是九死一生，雖然每一個階段的崗位各有不同，但是工作的最終指向都是患者，都是為了滿足患者的臨床需求，讓患者擁有更高質量的生活，這是我的初心，也是支持我繼續走下去的動力。”呂璐璐說。