【干活】腫瘤NK細胞免疫療法大揭秘

一個月前，一位名叫張煜的醫生在知乎發文，公開質疑上海某三甲醫院同行，在治療癌癥時蓄意誘騙治療、擅改治療方案、違規用藥，導致患者生存期明顯縮短，花費翻10倍。張煜的質疑指出，腫瘤患者的治療方案不合理，且在治療中違規使用尚未獲批用于臨床的自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK細胞）免疫療法。

張煜醫生實名質疑同行不規范診療一事持續發酵，引起了國家衛健委相關部門和社會各界的廣泛關注，NK細胞免疫療法成為其中爭論焦點之一。NK細胞免疫療法是近年來發展迅速的腫瘤治療的研究熱點之一，NK細胞在抗腫瘤過程中發揮著什么作用？什么是NK細胞免疫療法？本文帶您一探究竟。

NK細胞抗腫瘤作用機制

NK細胞是固有免疫系統的重要成員，是人體內抵擋病原入侵和惡性腫瘤第一道防線的重要組成之一。NK細胞是如何發揮抗腫瘤作用的呢？原因很簡單，主要是由于NK細胞獨特的識別機制，如圖1所示，使它能快速、直接地發揮抗腫瘤的作用。

NK細胞發揮作用是非MHC分子限制性的，通過抑制性和激活性信號的動態平衡實現。NK細胞的抑制性受體，主要是抑制性Ig樣受體（KIRs）和異二聚體C型凝集素受體（NKG2A），可與細胞表面的MHC-I結合并傳遞抑制信號。正常細胞表達足夠量的MHC-I 類分子，使NK細胞“沉默”，避免被“誤殺”。但是腫瘤細胞在生長發展的早期，大部分情況下都會選擇降低MHC-I 類分子的表達來避開免疫系統的監視。

此時，NK細胞因腫瘤細胞喪失正常表達的MHC-I類分子而使其抑制受體功能喪失，NK細胞活化。NK細胞表面的激活性受體，如C型凝集素樣活化免疫受體（NKG2D），與腫瘤細胞表面異常或上調表達的非MHC-I類分子配體結合，通過釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞質顆粒直接殺傷腫瘤細胞。

圖1：NK細胞通過平衡信號對靶細胞作出反應

NK細胞表面的Fas配體與腫瘤細胞表面Fas相互作用也可誘導腫瘤細胞凋亡。此外，抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC），通過Fc受體，可觸發NK細胞對被抗體結合的腫瘤細胞的脫粒作用殺傷腫瘤細胞。除了直接誘導細胞毒性，NK細胞還通過產生促炎細胞因子（包括IFNγ和TNF）對腫瘤細胞產生應答。這些多效蛋白不僅能增強CD8 T細胞的應答能力，還對腫瘤細胞具有有效的抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。

NK細胞相關免疫療法

近年來，旨在提高和恢復NK 細胞抗腫瘤活性的研究如火如荼地開展。NK細胞免疫治療策略主要包括NK細胞過繼性免疫療法，嵌合抗原受體（CAR）NK細胞療法，免疫檢驗點抑制劑增強NK細胞的抗腫瘤活性等。

圖2：NK細胞相關免疫療法

NK細胞過繼性免疫療法

NK 細胞過繼性免疫療法是細胞生物治療方法之一，通過向腫瘤患者回輸經體外誘導培養的NK 細胞，使其在機體中發揮直接或間接殺傷腫瘤細胞的作用，從而達到治療腫瘤的目的。

過繼轉輸NK 細胞的來源廣泛，主要有供體或自體的外周血、臍帶血、人類胚胎干細胞和人類誘導的多能干細胞(hiPSC)以及NK細胞系，表1顯示部分正在進行的NK細胞過繼性免疫療法臨床試驗。

外周血來源NK細胞來源廣泛、生產成本低、安全性和殺傷活性高，在NK 細胞過繼轉輸中應用較多[1]。干細胞來源NK 細胞需經誘導分化和擴增培養，耗時長、成本高，不能達到及用的目的[2]。iPSC 誘導NK 細胞體系雖可建立種子庫方式達到批量生產，建立即用型NK 細胞體系，但其臨床安全性還需要驗證[3]。

表1：正在進行的治療性NK細胞產品臨床試驗

嵌合抗原受體（CAR）NK細胞療法

嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）是由胞外抗原識別結構域、跨膜區和胞內信號域組成的融合蛋白，通過基因工程技術構造的CAR-NK細胞可以精準識別和殺傷腫瘤細胞，并減輕腫瘤免疫逃逸[4]。CAR-NK細胞是在CAR-T細胞療法相對成熟之后，逐漸發展起來的，所以CAR-NK細胞的CAR構造，相對來說也更加成熟，在基礎上加強NK細胞的活性的同時減輕NK細胞受到的抑制。雖然多數研究仍處于臨床前階段，但CAR-NK 細胞顯示出的抗腫瘤活性及安全性使它的臨床應用受到期待。

圖3：CAR-NK細胞

免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫檢查點配體與其受體的結合從而釋放免疫細胞的剎車信號，達到激活細胞的目的。目前針對NK 細胞抑制性受體包括KIR、NKG2A、Tim3、TIGIT 等已開發相應抑制劑[5]。PD-1 抑制劑雖然主要靶向T 細胞，但也有報道發現，部分人群外周血也存在高表達PD-1 的NK 細胞亞群，并證實PD-1 抗體可逆轉其功能耗竭，提示PD-1 抑制劑在免疫治療中對NK 細胞的作用也值得關注[6]。

圖4：通過檢查點抑制腫瘤免疫療法靶向NK細胞功能障礙

此外，包括細胞因子、免疫調節劑、雙特異性或三特異性抗體在內的多種藥物也被證實能增強NK 細胞功能[7]，如圖5所示。研究顯示，靶向CD16 和CD33 或CD16 和CD133 并同時表達IL-15 的三特異性殺傷連接器( 161533 TriKE、1615133 TriKE) 可誘導NK 細胞增殖，增強NK 細胞與腫瘤細胞的連接，并顯著提高腫瘤細胞殺傷效率[8]。然而，由于存在靶點多樣化或者靶向分子表達譜的問題，其臨床應用效果和副作用都有待探究。

圖5：提高NK細胞效應功能的策略

展望

腫瘤免疫治療已成為繼手術、放療和化療之后的第四類腫瘤治療方法，是近年來應用研究和臨床醫學實踐的最前沿研究領域。NK 細胞基于其MHC 非限制性的腫瘤識別特點，在腫瘤免疫治療中展現出巨大的應用潛力。但NK細胞免疫療法仍然面臨著許多挑戰，比如NK 細胞的激活途徑需進一步明確，某些藥物產生耐藥性以及機體自身易受損等。但我們始終相信，隨著技術的不斷進步，探索的不斷深入，NK 細胞在腫瘤免疫治療上的難題將會得到解決，避免悲劇的發生，為更多腫瘤患者帶去希望和福音。

參考文獻：

1. Davis, Z.B., et al., Natural Killer Cell Adoptive TransferTherapy: Exploiting the First Line of Defense Against Cancer. Cancer J,2015. 21(6): p. 486-91.

2. Shah, N., et al., Phase I study of cord blood-derived naturalkiller cells combined with autologous stem cell transplantation in multiplemyeloma. Br J Haematol, 2017. 177(3):p. 457-466.

3. Zeng, J., et al., Generation of “Off-the-Shelf”Natural Killer Cells from Peripheral Blood Cell-Derived Induced PluripotentStem Cells. Stem Cell Reports, 2017. 9(6):p. 1796-1812.

4. Wang, W., J. Jiang,and C. Wu, CAR-NK for tumorimmunotherapy: Clinical transformation and future prospects. Cancer Lett,2020. 472: p. 175-180.

5. Bi, J. and Z. Tian, NK Cell Dysfunction and CheckpointImmunotherapy. Front Immunol, 2019. 10:p. 1999.

6. Zitvogel, L. and G.Kroemer, Targeting PD-1/PD-L1interactions for cancer immunotherapy. Oncoimmunology, 2012. 1(8): p. 1223-1225.

7. Myers, J.A. and J.S.Miller, Exploring the NK cell platformfor cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol, 2021. 18(2): p. 85-100.

8. Sarhan, D., et al., 161533 TriKE stimulates NK-cell function toovercome myeloid-derived supspanssor cells in MDS. Blood Adv, 2018. 2(12): p. 1459-1469.