引? 言
2023年2月24日，由科技部主辦、科技部火炬中心承辦的2022年全國(guó)顛覆性技術(shù)創(chuàng)新大賽總決賽在杭州落幕。
湖南遠(yuǎn)泰生物攜“基于CD3靶向慢病毒載體的In—Vivo CAR—T細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)”項(xiàng)目參賽，并從2800多個(gè)報(bào)名項(xiàng)目中突圍，獲得“優(yōu)勝項(xiàng)目獎(jiǎng)”這一最高獎(jiǎng)項(xiàng)。
項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、遠(yuǎn)泰生物CAR—T技術(shù)總監(jiān)陳澤建介紹，此次他們的顛覆性技術(shù)，體現(xiàn)在將體外生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞變革為體內(nèi)生產(chǎn)。此項(xiàng)技術(shù)投入使用后可成功實(shí)現(xiàn)批量生產(chǎn)，意味著患者用藥將更為便捷實(shí)惠。 除了保證患者及時(shí)用藥以外，還能使CAR—T細(xì)胞治療價(jià)格成本大幅度降低，費(fèi)用可從120萬(wàn)元下降到2萬(wàn)元，讓老百姓真正用得起。
CAR-T是什么?
CAR-T療法，全稱為Chimeric antigen receptor T cells（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）。CAR是經(jīng)過(guò)基因工程改造過(guò)一種蛋白質(zhì)受體，可發(fā)揮“定位導(dǎo)航”功能，使T細(xì)胞精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特定蛋白質(zhì)（抗原），通過(guò)免疫作用釋放大量的多種細(xì)胞因子，高效地殺滅腫瘤細(xì)胞。
目前市面上的CAR-T產(chǎn)品均屬于體外制備，也就是需要先激活患者的T細(xì)胞，然后在專業(yè)的儀器或設(shè)備的輔助下獲得CAR-T細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。
自2017年首款CAR-T產(chǎn)品上市以來(lái)，短短5年多時(shí)間已經(jīng)陸續(xù)有8款CAR-T產(chǎn)品上市。從公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，客觀緩解率均能達(dá)到約70%以上，各大企業(yè)的銷售業(yè)績(jī)也逐年攀升，越來(lái)越多的研發(fā)都把目光投向了CAR-T療法。但這一技術(shù)仍存在制備時(shí)程長(zhǎng)、失敗率高、患者不能及時(shí)接受治療、產(chǎn)能有限、費(fèi)用昂貴等局限性。
體內(nèi)、體外的區(qū)別是什么？
傳統(tǒng)CAR-T需要先抽出患者的血液，將其冷凍并運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室。然后科學(xué)家通過(guò)添加一種新受體的基因來(lái)改變T細(xì)胞——CAR，這種基因可以幫助T細(xì)胞靶向癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)。經(jīng)過(guò)改良的T細(xì)胞被多次繁殖，冷凍，在整個(gè)過(guò)程開始后的兩到三周內(nèi)再重新輸回病人體內(nèi)。
傳統(tǒng)CAR-T療法需要幾周的時(shí)間來(lái)生產(chǎn)，目前已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品制備時(shí)間最短也需要9天。即使CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在治療多種腫瘤中取得顯著療效，可是整個(gè)流程對(duì)于一些病人來(lái)說(shuō)特別消耗時(shí)間而且復(fù)雜。 相比起來(lái)，體內(nèi)CAR-T在治療過(guò)程，是通過(guò)一個(gè)單一的，普遍適用的藥物產(chǎn)品，編碼CAR的系統(tǒng)遞送載體將直接用于轉(zhuǎn)導(dǎo)患者的T細(xì)胞，并可以在一兩天內(nèi)對(duì)新基因進(jìn)行解碼并產(chǎn)生CAR，不但可以為患者減少治療周期，節(jié)省一定的時(shí)間，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，還可以規(guī)避移植物與宿主間的反應(yīng)以及制造相關(guān)的復(fù)雜問(wèn)題。 不但如此，復(fù)雜制造工藝使傳統(tǒng)CAR-T成為一種昂貴的治療方法，體內(nèi)CAR-T解決方案可以更快而且制造成本較低。還有研究表明，體內(nèi)CAR-T技術(shù)也可以為供體細(xì)胞的“現(xiàn)成”療法潛在的替代方案。
臨床案例
2022年1月6日賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家在Science雜志以封面論文的形式發(fā)布了CAR-T治療心臟損傷的突破成果。
研究結(jié)果顯示，通過(guò)注射包含mRNA的CD5靶向脂質(zhì)納米顆粒（LNP），能夠在體內(nèi)完整地產(chǎn)生治療性CAR-T細(xì)胞。對(duì)心臟疾病小鼠模型的分析表明，這種創(chuàng)新的治療方法能夠成功減少纖維化以及恢復(fù)心臟功能。
這項(xiàng)成果不僅代表了CAR-T適應(yīng)證拓展方面的重要突破，更是體內(nèi)CAR-T療法領(lǐng)域的一項(xiàng)里程碑進(jìn)展。研究者們認(rèn)為，利用修飾的mRNA在體內(nèi)直接產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞可能有廣泛的治療應(yīng)用。
未來(lái)展望
細(xì)胞療法領(lǐng)域新興療法和技術(shù)“百花齊放”，CAR-T在疾病治療中顯現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力，現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的進(jìn)步已勢(shì)不可擋。希望與挑戰(zhàn)并存，相信未來(lái)體內(nèi)CAR-T這項(xiàng)成果能早日應(yīng)用到廣大百姓身邊，讓我們拭目以待吧！
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