臨床試驗超100項，TCR-T細胞療法獲得令人鼓舞的臨床效果

近年來腫瘤免疫療法在腫瘤治療中獲得重大突破，主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞治療以及腫瘤疫苗等。

過繼性細胞治療中嵌合抗原受體(CAR-T）、T細胞受體
(TCR-T）療法均發展迅速，CAR-T在血液疾病中的療效顯著，但在實體瘤中治療中療效不甚理想。TCR-T療法被普遍認為在實體瘤治療中更具有潛力，且已在一些臨床試驗中獲得令人鼓舞的臨床效果。

2013年，腫瘤免疫療法被《科學》雜志評為年度十大科技突破之首。腫瘤免疫治療包含免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞療法以及腫瘤疫苗等。嵌合抗原受體(CAR-T）和T細胞受體（TCR-T）細胞治療是目前最受關注的過繼性細胞療法。

2017年，美國FDA先后批準了諾華公司的Kymriah和凱特公司的Yescarta上市，分別用于治療急性淋巴細胞白血病和復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤。

盡管CAR-T細胞療法在治療血液瘤中取得了突破性進展，但在實體瘤的前期臨床研究中，CAR-T療法并沒有獲得理想的療效。

與CAR-T細胞相比，TCR-T細胞療法近年來被認為在實體瘤治療中具有更大的潛力，主要因為TCR-T細胞識別的抗原是由組織相容性復合物(MHC)提呈的抗原肽，因而可以靶向更廣泛的抗原，包括胞內抗原和膜抗原；另一方面，隨著測序技術、質譜技術和生物信息學技術的發展，體外鑒定腫瘤抗原肽及特異性TCR的手段也日趨成熟與完善。

TCR-T療法的臨床試驗數量近十年來增長迅速，截至2022年，國內外已經開展或正在開展的臨床試驗共約113項，其中約50%處在招募或未招募的進行狀態。

TCR-T細胞療法

TCR-T細胞療法是篩選和鑒定能夠特異性結合選擇靶點抗原的TCR序列，通過基因工程手段將其轉人到患者外周血來源的T細胞中(或異源T細胞），再將改造后的T細胞回輸至患者體內，使其特異性識別和殺傷表達抗原的腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的。

天然T細胞的TCR主要包括αβTCR和yβTCR 2種類型，而在目前TCR-T的研究中最常用的是aβTCR。aβTCR是由二硫鍵連接的α鏈和β鏈組成的異二聚體，每個α/β亞基均包含可變區（V)和，恒定區（C)及跨膜結構域，V區又包含3個環狀區域，稱為互補決定區(CDR),其主要與MHC呈遞的抗原肽相互作用，是決定TCR的抗原特異性的關鍵區域。

CAR-T細胞是利用一種嵌合抗原受體對T細胞進行基因編輯，CAR的基本結構包括：抗原結合區、鉸鏈區、跨膜區和胞內的信號轉導區（包括CD3（和共刺激因子)。

其中抗原結合區通常是抗體的重鏈和輕鏈可變區所組成的單鏈可變片段（scFv)，而胞內的信號轉導區通常由CD3和共刺激因子例如CD28和4-1BB所組成，當scFv識別抗原后，可以通過自身攜帶的胞內CD3分子傳遞激活信號，同時通過CD28，4-1BB等分子激活共刺激信號。

TCR-T與CAR-T療法都是通過基因工程改造的方法讓T細胞靶向特定抗原，但也有很大不同，除上述的受體結構外還包括信號傳遞方式、識別的抗原種類、MHC依賴性和對抗原的靈敏度等。

TCR-T療法研究現狀

臨床研究進展截至2022，在Clinical trials 上注冊的TCR-T細胞治療的臨床試驗共113項。其中，超過90%的臨床試驗都在美國（79項）和中國（24項）開展，其他開展TCR-T臨床試驗的國家包括加拿大、德國、英國、日本等。

圖：開展TCR-T療法臨床試驗的國家分布

這些研究中，有31％的臨床試驗已經完成(16％)或終止(15％)，而42％(48項)的臨床試驗正處于招募階段，正在進行中的臨床試驗約占50％左右，表明目前TCR-T的臨床研究處于十分活躍的階段。

從針對的靶點上看，接近50%的靶點都是針對癌-睪丸抗原，其中35項靶向NY-ESO-1，是所有靶點中研究最多的，其次針對MAGE家族蛋白共有12項，包括MAGE-A1/2/3/4/6/8/12等，靶向PRAME的臨床研究有3項。針對病毒抗原的臨床研究有24項，占比21%，包括HPV10項、HIV2項、EBV5項、HBV 3項、CMV 2項及HERV-E和MCPyV各1項。值得注意的是針對腫瘤新抗原的臨床項目也已開展13項，其中有5項靶向成熟腫瘤突變蛋白p53和KRAS，而另外8項則針對個體化腫瘤突變抗原庫。此外腫瘤高表達抗原、分化抗原和其他抗原共有27項，其中MART-1,WT-1,gp100分別有7,5,4項，是被研究較多的靶點。

企業研發進展?

目前有眾多開發TCR-T療法公司，主要有Adaptimmunne公司、Immunocore公司、
Kite Pharma公司、Medigene公司、Lion TCR公司等國外公司。

國內香雪制藥、華大基諾因、天科雅、吉凱生物、普瑞金生物、可瑞生物、華夏英泰等公司也
開展了TCR-T治療相關研究。

Adaptimmune公司是目前TCR-T治療領域的領跑者，已開展了4種SPEART細胞療法[ADP-A2M4(MAGE-A4), ADP-A2AFP ( AFP ), ADP-A2M4CD8（MAGE-A4)和ADP-A2M10（MAGE-A10)]在10種癌癥中的臨床試驗。

另外其與葛蘭素史克(GSK)公司達成戰略合作，共同開發了靶向NY-ESO-1和PRAME的SPEART細胞產品。目前已經公布的臨床數據顯示TCR-T在實體瘤中具有良好的效果。

Immunocore公司具有Immune mobilising mTCR A-gainst Cancer(ImmTACs)技術平臺。ImmTACs是一類類似與CD3聯合的雙特異性抗體結構，其一端為結合并激活T細胞的CD3抗體，另一端為改造的TCR結構，用來靶向特異性抗原。

候選藥物IM-Cgp100已經進入Ia期臨床研究，用于治療耐受性良好且未檢測到耐藥抗體的惡性黑色素瘤。KitePharma公司目前有2個TCR-T細胞產品在研，KITE-718靶向MAGE-A3/A6，目前的臨床結果顯示了良好療效和安全性。

Medigene的候選TCR-T細胞療法MDG1011正在開展針對血液腫瘤的I/Ⅱ期臨床研究。該項臨床試驗的具體適應證包括急性髓性白血病(AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和多發性骨髓瘤（MM)。Lion TCR公司開發的TCR-T主要以病毒為靶點，其在研的LioCyx用于肝移植后肝癌復發的預防及治療已進人臨床試驗階段。

目前從部分制藥公司官網或國家藥品審評中心網站獲得信息顯示，香雪制藥針對NY-ESO-1靶點開發新藥TAEST16001已獲得中國藥品審評中心批準，并開展了相關臨床試驗（受理號：CXSL1800128國）。華大吉諾因主要以新抗原進行TCR-T療法開發，部分產品已經申報注冊臨床試驗(受理號：CXSL1900109）。天科雅目前開展了以HPV-E6為靶點的臨床研究。華夏英泰以病毒靶點為先導建立TCR序列獲取、細胞制備和臨床應用的產業化平臺，目前已開展了針對CMV和EBV的探索性臨床試驗。

綜上所述，雖然目前CAR-T細胞療法在開發和I瞄床應用上相比于TCR-T進展更快，但CAR-T療法的優勢僅體現在血液系腫瘤中，而TCR-T細胞療法由于具有可識別廣譜胞內靶點，對抗原靈敏度更高，腫瘤浸潤效率更高等方面的優勢，在未來的實體瘤治療中具有更高的潛力。另外，同CAR-T療法相同，多靶點TCR-T、同時裝載其他效應受體或細胞因子的TCR-T等的開發及與其他免疫療法，如免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗等的聯合使用也是未來TCR-T研究的方向和發展的趨勢。