自然殺傷細胞：同種異體細胞治療的一個蓬勃發展的前沿領域

自然殺傷細胞：同種異體細胞治療的一個蓬勃發展的前沿領域。荷蘭Glycostem公司的首席醫療官Kai Pinkernell討論了自然殺傷（NK）細胞療法如何能迎來現成的癌癥療法和未來應用前景。

Glycostem Therapeutics公司是荷蘭一家細胞治療公司，致力于開發干細胞衍生的 NK 細胞。oNKord 是正在開發中的 NK 細胞制劑,用于治療血液系統惡性腫瘤和實體瘤。

Glycostem公司的首席醫療官Kai Pinkernell討論了自然殺傷（NK）細胞療法如何能迎來現成的癌癥免疫療法。

自2017年首次獲批以來，嵌合抗原受體（CAR）-T細胞免疫療法展示了免疫腫瘤學在為癌癥提供長效治療方面的潛力。這種影響不僅體現在CAR-T細胞治療領域，也體現在其他形式的癌癥細胞治療中。

“荷蘭細胞治療公司Glycostem的首席醫療官Kai Pinkernell說：”在T細胞領域，對行業的巨大推動來自于CAR-T細胞的發展。他補充說，在這之前，大多數人的興趣都在再生醫學等主題上，但很快 “CAR-T細胞為血液學和腫瘤學領域拉開了序幕”。

然而，CAR-T細胞療法有幾個大缺點。一個是它們在治療實體瘤方面受到限制，其主要適應癥是各種血癌。另一個問題是，第一代療法是自體的：它們需要提取病人的T細胞，并將其送到一個細胞制備中心，經過基因工程處理的NK細胞以獵殺癌癥，然后重新注入病人體內。這可能會花費病人寶貴的幾周或數周時間，而且有些人在產品到達之前就已經死亡。

“Pinkernell說：”該領域需要克服自體空間和時間的限制。

Pinkernell的職業生涯是從對心血管細胞治療感興趣的醫生開始的。隨后，他將重點轉向免疫腫瘤學，在Miltenyi生物技術公司、Medigene公司以及后來2021年的Glycostem公司擔任過領導職務。

Glycostem正在開發基于一種被稱為NK細胞的免疫細胞的癌癥細胞療法，NK細胞是我們對抗癌癥或病毒感染的細胞的第一道防線。

Glycostem的NK細胞來自于捐贈的臍帶血。這種基于捐贈者的策略，也被稱為異體細胞療法，意味著該療法可以提前準備，使其比自體CAR-T細胞療法快得多。

“Pinkernell說：”如果你能擁有現成的它們，這絕對是一個優勢，而對于T細胞，你真的不能這樣做。例如，要擁有一個異體T細胞，你需要對其進行基因改造，以減少注入的免疫細胞攻擊宿主的風險，這種情況稱為移植物抗宿主疾病（GVHD）。相比之下，NK細胞自然不太可能引起GVHD，因此更容易提供現成的。

Pinkernell說，15年前Glycostem公司成立時，NK細胞還是一個很大的未知數。”現在，每天都有一家NK細胞公司開業”。

NK細胞善于獵殺癌細胞，因為它們可以檢測到許多腫瘤，這些腫瘤已經進化到可以從T細胞中隱藏癌癥的常見信號。然而，一些腫瘤能夠進化出它們對NK細胞的規避策略，而且當病人接受一波又一波的化療時，病人的NK細胞也會被夾在中間。

“NK細胞的半衰期大約為10到15天，所以你在不斷地重建它們，”Pinkernell說。”如果你接受了一次又一次的化療，你的整個免疫系統就會受到打擊。所以給癌癥患者提供異體NK細胞有一些好處。”

傳統的NK細胞療法是基于從捐贈者的血液或臍帶血中提取的NK或干細胞。NK細胞療法可以是新鮮的，但為了真正做到現成的，Glycostem公司的目標是制造可以冷凍和儲存的NK細胞療法：這一過程稱為冷凍保存。

據Pinkernell說，冷凍NK細胞的過程比T細胞難得多，因為許多NK細胞在冷凍過程中無法存活。

“NK細胞更容易受到冷凍誘導的細胞死亡的影響，”Pinkernell解釋說。”你必須非常小心你的做法，以及你使用什么作為冷凍保護。這是我們與該領域不同的地方。”

Glyostem的主要候選NK細胞療法目前正在進行1/2a期試驗，用于治療血癌急性骨髓性白血病。該試驗預計將在明年年初完成。該公司還計劃測試該療法在實體瘤中的潛力。

此外，Glycostem正在開發一種異體NK細胞療法，該療法經過CAR蛋白的基因改造，可以獵殺癌細胞。這樣，該療法將CAR-T細胞療法的抗腫瘤作用與NK細胞的先天防御和異體潛能相融合。

“如果你有一個CAR-NK，你就有CAR的特異性的好處，”Pinkernell說。”將我們的轉基因細胞帶入臨床是真正的大里程碑”。

在NK細胞治療領域有很多活動，許多投資者和大型制藥公司對NK細胞的潛力感到興奮。例如，荷蘭公司Kiadis Pharma在2020年被賽諾菲公司收購。在過去的幾個月里，Zelluna Immunotherapy和Neukio Biotherapeutics獲得了投資，以資助NK細胞療法的開發。

在開發NK細胞療法方面有很多挑戰。一個主要障礙是全球市場的不利條件，由包括通貨膨脹和能源價格上漲在內的一系列因素驅動。

“資金狀況已經枯竭，”Pinkernell解釋說。”投資者目前對風險有巨大的厭惡，所以他們正在蟄伏，等待風暴的平息。”

其他需要克服的阻力包括市場和監管機構對細胞療法的相對新穎性，以及尋找臨床試驗中心。

盡管如此，Pinkernell解釋說，NK細胞療法領域已經受到了NK細胞療法有希望的臨床表現的鼓舞。其中之一是美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的一個小組取得了有希望的一期結果，該小組目前正與武田公司合作開發NK細胞療法。

另一個興奮點來自于能夠激活NK細胞對抗癌癥的藥物開發商，即NK細胞誘導劑。該領域的一位資深人士Affimed在2018年與基因泰克達成了價值高達50億美元的合作協議。去年，Affimed公司公布了其engager候選藥物與MD安德森公司的NK細胞療法混合的1/2期中期結果。結果顯示，所有接受最高劑量治療的11名霍奇金淋巴瘤患者都對該治療有反應。

“通過用這種有吸引力的分子使其更接近目標，他們有很大的反應，”Pinkernell說。”我認為這開辟了一個相當不同的領域”。

值得注意的是，霍奇金淋巴瘤不是一種實體瘤，所以在判斷NK細胞療法的潛力時，有些謹慎是明智的。然而，Pinkernell補充說，對NK細胞領域和其他形式的免疫療法的日益關注將導致 “未來10年知識的又一次對數式擴張”。

作者：喬納森-史密斯