早發性卵巢功能不全(POI)是指女性在40周歲以前因妊娠以外的原因導致卵巢功能減退甚至衰竭，并伴有血清雌激素下降、促性腺激素升高的特征。有流行病學報道，POI在40歲之前女性中的發病率為1%，在30歲之前的女性為0.1%。

早期研究表明，患PO1的女性總體死亡率增加，并且患心血管疾病、神經認知障礙(如帕金森病）、內分泌和自身免疫性疾病以及生育能力低下的風險增加，嚴重影響了女性的生活質量和生命安全。目前多用激素補充、體外激活和供卵助孕治療，這些治療方法盡管可以緩解更年期癥狀，但無法有效逆轉POl患者的卵巢功能。

目前已有報道，在一項臨床治療中POl患者通過移植骨髓間充質干細胞(BMSCs)后改善激素水平、恢復排卵，甚至自然妊娠并分娩健康嬰兒。

研究認為間充質干細胞可向受損卵巢間質組織遷移，是通過旁分泌途徑分泌相關細胞因子促進卵巢組織修復。有研究進一步報道，間充質干細胞所分泌的外泌體及miRNA參與原始卵泡的激活和發育，例如，miRNA-17-5P是G1/S期細胞周期轉變的重要調節因子，并且其過表達可以抑制細胞凋亡和卵巢癌細胞的增殖、遷移。SIRT7缺乏會導致細胞的衰老加速，并且使胚胎發生缺陷。

近期有研究人員發現，人臍帶間充質干細胞來源外泌體(hucMSC-Exos)通過激活miR-17-5P抑制SIRT7及其下游靶基因的表達，從而抑制卵巢內各種細胞的凋亡。

因此，可以得出外泌體及miRNA可以調控下游靶基因的表達，來抑制卵巢中各種細胞的凋亡，從而改善卵巢功能。

外泌體促進卵巢細胞增殖，顯著改善卵巢功能和生殖能力

河北醫科大學第二醫院婦產科等臨床研究團隊在國際專業期刊Front Endocrinol (Lausanne).?上發表了題為Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Improve Ovarian Function and Proliferation of Premature Ovarian Insufficiency by Regulating the Hippo Signaling Pathway的臨床研究報告（下圖）。

該報指出，卵巢早衰(POI)與女性嚴重的身體損害和心理負擔有關。外泌體移植是一種令人鼓舞的再生醫學方法，具有高效恢復卵巢功能的潛力。該研究旨在評估人臍帶間充質干細胞來源的外泌體(hUCMSC-Exos)對卵巢功能障礙的治療效果以及Hippo通路在這種外泌體介導的治療中的作用。

圖：外泌體通過調節卵巢早衰的Hippo途徑促進卵巢增殖。

臨床研人員通過腹腔注射環磷酰胺建立POI小鼠模型。隨后，進行外泌體的移植以施用POI小鼠。在治療兩周之后，收集這些小鼠模型的卵巢和血漿。通過蘇木精和伊紅染色評估卵巢形態和卵泡數量。

此外，ELISA用于檢測血清中與卵巢功能相關的激素水平。為了評估生殖能力的恢復，研究人員記錄了不同組的妊娠率、后代數量和出生時間。探討外泌體介導的治療卵巢功能恢復、卵巢細胞增殖的潛在機制在活生物體內免疫組織化學和免疫熒光染色檢測。

此外，研究人員進行了EdU和CCK-8試驗來評估培養的卵巢顆粒細胞(GCs)的增殖能力在試管內。進行蛋白質印跡分析以估計Hippo和增殖相關分子的蛋白質水平體內和體外。

研究結果發現，移植外泌體后，卵巢功能相關激素水平和卵泡數量恢復到接近正常的程度。同時，外泌體治療后生殖結果有顯著改善。此外，卵巢功能和增殖的改善與Hippo通路的調節有關。在試管內，與外泌體共培養通過調節Hippo途徑顯著提高卵巢GCs的增殖。

參考文獻：GUPTA S, LODHA P, KARTHICK MS, et al. Role of Autologous Bone Marrow-Derived
Stem Cell Therapy for Follicular Recruitment in Premature Ovarian Insufficiency:
Review of Literature and a Case Report of World’s First Baby with Ovarian
Autologous Stem Cell Therapy in a Perimenopausal Woman of Age 45 Year. J Hum
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