晚期肝癌抗PD-1和抗CTLA-4免疫治療的虛擬臨床試驗分析

這篇文獻解讀的心理在于，對于肝癌，雖然有很多免疫方案已經獲得批準，但療效相關的biomarker，雙免疫聯合治療的普適性，都是尚待解決的難題。而鑒于Cosmic312和Leap002的折戟，相信未來一段時間，都不會有大型III期研究布局aHCC領域，上述的疑問就很難解答。而這篇最新的文獻是基于定量系統藥理學模型測算的抗PD-1和抗CTLA-4免疫聯合治療的虛擬試驗，且在研究過程中對于潛在預測療效的biomarker進行了闡述。更為核心的一點是：最近，顏寧歸國有說是鑒于被AI搶走飯碗，孰是孰非且待后論，在此寫下這篇模型預測HCC的文章，也待未來真實臨床病例的驗證。毫無疑問的一點，智能化信息化真的在創新藥物的研發領域發揮著越來越重要的作用。

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標題：

• 使用定量系統藥理學模型對晚期肝癌進行抗PD-1和抗CTLA-4免疫治療的虛擬臨床試驗

背景：

• 肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌，是全球第三大癌癥相關死亡原因。大多數肝癌患者被診斷時已經處于晚期，采用現代全身治療方案的晚期肝癌患者的中位生存期不到2年。這也表明，晚期HCC患者的治療手段極為有限；
• 靶向PD-1或PD-L1的ICIs已經廣泛用于HCC的治療，并與患者亞群的持久反應相關。靶向CTLA-4的ICI在HCC中也具有臨床活性；
• nivolumab（抗PD-1單抗）和ipilimumab（抗CTLA-4單抗）的聯合治療方案是首個獲得FDA批準的針對多個免疫檢查點的HCC治療方案。（筆者引申：O+Y獲批的是晚期HCC 二線適應癥，近期，度伐利尤單抗(抗PD-L1單抗)和曲美木單抗（抗CTLA-4單抗）依托全球III期HIMALAYA研究獲得FDA批準用于晚期HCC一線）
• 盡管HCC免疫治療取得了巨大進展，但超過50%的患者對治療沒有反應；
• 定量系統藥理學（QSP）模型越來越多地用于學術研究和制藥行業，以促進人類對疾病-藥物相互作用的機制理解，并最終改善患者的治療效果；
• 本研究是第一個針對ICI治療HCC效果的QSP模型，通過應用改進的虛擬患者算法，在臨床試驗中捕捉患者間差異，并使用機器學習方法進行效果分析；
• 由于臨床試驗和藥物研發既昂貴又耗時，QSP模型可用于執行虛擬臨床試驗，并幫助設計通過患者選擇和最佳組合治療而提高療效的臨床試驗。

   

   

方法

• 在這項研究中，研究者使用定量系統藥理學（QSP）模型，在HCC患者中進行納武利尤單抗和伊匹木單抗的虛擬臨床試驗；

免疫腫瘤學QSP模型相互作用圖

（APC，抗原呈遞細胞；mAPC，成熟抗原呈遞細胞；MHC，主要組織相容性復合體；N、 自然的T細胞；P、 增殖性T細胞；QSP，定量系統藥理學）

• 該模型是一個四室模型，描述了腫瘤、腫瘤引流淋巴結（LN）、中樞（血液）和外周（所有其他器官）室中的相關免疫相互作用，從而代表了整個病人體內系統。
• 該模型盡可能考慮到體內腫瘤生長繁殖的主要機制，從抗原的釋放到APC的呈遞，并涉及Treg等細胞的相互作用。該模型結合了免疫細胞和癌細胞相互作用導致抗腫瘤反應的詳細生物學機制；
• 為了進行虛擬臨床試驗，研究團隊通過擴展文獻中的最新算法，從5000名患者隊列中生成虛擬患者；
• 使用臨床試驗CheckMate 040（ClinicalTrials.gov編號，NCT01658878）的數據進行校準。

結果：

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• 對CheckMate 040中的不同免疫檢查點抑制劑療法進行了回顧性分析，納武利尤單抗單藥、伊匹木單抗單藥和納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合方案（A組）治療的總有效率分別為16.05%（95%CI 11%至22%）、3.29%（95%CI1%至6%）和19.62%（95%CI 10%至32%）；
• 虛擬患者隊列的相應應答率為19.41%（95%CI 14%至26%）、2.64%（95%CI 1%至6%）和23.08%（95%CI 12%至36%）；
• 這顯示了模型預測與CheckMate 040試驗的臨床結果之間的一致性。

• 使用機器學習方法，研究團隊預測了潛在生物標記物在免疫檢查點抑制劑治療中的重要性；
• 為了探尋患者是否對治療有反應的潛在生物標志物，研究者使用11種可測量的預處理生物標志物進行了亞組分析；

• 上圖表明，具有高T細胞計數和高T細胞與Treg比值的虛擬患者對治療反應更好。這些可能是aHCC患者抗PD1和抗CTLA4免疫治療的重要預測生物標志物

結論：

• 這是第一個用于評估ICI治療HCC的 QSP模型，預測結果與臨床觀察結果一致。
• 這項研究表明，通過對潛在病理生理學的理解，QSP模型可以促進患者篩選和設計臨床試驗，并提高成功率。

參考文獻：

Sové RJ, Verma BK, Wang H, Ho WJ, Yarchoan M, Popel AS. Virtual clinical trials of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 immunotherapy in advanced hepatocellular carcinoma using a quantitative systems pharmacology model. J Immunother Cancer. 2022 Nov;10(11):e005414. doi: 10.1136/jitc-2022-005414. PMID: 36323435; PMCID: PMC9639136.