盤點：CAR-T細胞療法最新研究進展

來源：生物谷

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該療法是一種出現了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被 認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術一樣，CAR-T技術也經歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術逐漸走向成熟。

這種新的治療策略的關鍵之處在于識別靶細胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經過基因修飾后，病人T細胞能夠表達這種CAR。在人體臨床試驗中，科學家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內的一些T細胞，然后在實 驗室對它們進行基因修飾，將編碼這種CAR的基因導入，這樣這些T細胞就能夠表達這種新的受體。這些經過基因修飾的T細胞在實驗室進行增殖，隨后將它們灌注回病人體內。這些T細胞利用它們表達的CAR受體結合到靶細胞表面上的分子，而這種結合觸發一種內部信號產 生，接著這種內部信號如此強效地激活這些T細胞以至于它們快速地摧毀靶細胞。

近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經改進后，也被用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心臟病等疾病，具有更廣闊的應用空間。基于此，針對CAR-T 細胞療法取得的最新進展，小編進行一番盤點，以饗讀者。

1.Nature：重磅！對免疫系統進行重編程，有望設計出新一代更高效抵抗血癌和實體瘤的CAR-T細胞療法
doi:10.1038/s41586-022-04494-7

美國食品藥品管理局（FDA）批準上市的第一批細胞療法是活的藥物：從癌癥患者身上提取出來、然后經過經基因改造后靶向攻擊腫瘤細胞的免疫細胞。然而，對于許多患者來說，這些先進的療法并沒有帶來持久的緩解。如今，在一項新的研究中，來自美國紐約基因組中心和紐約大學的研究人員開發出一種基因篩選平臺，以確定能夠增強免疫細胞的基因，使它們在體內能夠更加持久存在，并提高它們根除腫瘤細胞的能力。相關研究結構于2022年3月16日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation”。

在這篇論文中，這些作者描述了合成基因程序的發現，這些基因程序深刻地重塑了一類特定的稱為T細胞的免疫細胞，使它們更有效地尋找和對抗癌細胞。在論文通訊作者、紐約基因組中心核心成員、紐約大學生物學助理教授Neville Sanjana博士的領導下，他們剖析了來自人類供者的多個T細胞亞群中近12000個不同基因的影響。這一大規模基因篩選的目的是準確識別那些使T細胞增殖的基因，并了解這些基因如何影響與抗癌有關的免疫細胞功能的其他方面。

Sanjana博士解釋說，“迄今為止，對T細胞的基因改造一直專注于尋找新的抗原或新的CAR。我們采取了一種完全不同的方法：與其改變抗體，我們認為為什么不嘗試添加能將T細胞轉化為更積極的癌癥斗士的基因？這些引入的基因（下稱修飾基因）在血癌中效果很好，我們相信它們很可能對多種抗原和實體瘤起作用。”

通過將篩選中發現的修飾基因與現有的CAR相結合，這些作出能夠設計出更有效地消除腫瘤細胞的T細胞。一個特殊的修飾基因，即LTBR（lymphotoxin beta receptor），起著分子青春之泉的作用：有了LTBR，T細胞就會增殖，擁有更大比例的更年輕、更類似干細胞的細胞，并抵制隨著時間推移而變得功能衰竭。添加LTBR還使T細胞分泌更多的細胞因子，這對T細胞的抗腫瘤活性至關重要。細胞因子在使T細胞更好地與體內其他免疫細胞溝通并對癌癥發起協調攻擊方面發揮著重要作用。有趣的是，LTBR在T細胞中通常不表達，這凸顯了基因組規模篩選在找到激活全新細胞程序的基因方面的力量。

2.Cancer Res：重磅研究！CD70靶向同種異體CAR T細胞治療腎癌的臨床前研究進展
doi:10.1158/0008-5472.CAN-21-2931

近日，美國加利福尼亞州同種異體基因治療公司研究者們在Cancer Research雜志上發表了題為“Preclinical Development and Evaluation of Allogeneic CAR T Cells Targeting CD70 for the Treatment of Renal Cell Carcinoma”的文章，該研究提供了有效性和安全性數據支持對CD70 CAR T細胞治療腎癌的評估，并導致同種異體CD70 CAR T候選進入I期臨床試驗。

在本研究中，研究者首先產生并鑒定了一組基于抗CD70單鏈抗體的CAR T細胞。盡管CD70在T細胞上表達，但仍能從體外具有較強活性的單鏈抗體亞群中產生CAR T。CD70 CAR的表達在順式中屏蔽了CD70的檢測，并提供了對CD70 CAR-T介導的自相殘殺的保護。兩種不同類型的CAR T細胞具有不同的記憶表型、激活狀態和細胞毒活性。

總之，研究者發現CD70在腎細胞癌中有較高比例的同源表達，這表明它可能是一個有吸引力的CAR T靶點。與以前的報告一致，研究者還發現活化的T淋巴細胞上有表達。這種表達可能會導致CAR – T細胞自相殘殺，正如已經報道的在T細胞上表達的其他腫瘤靶點，如CD38和CD7。盡管有潛在的自殺性，大量基于單鏈抗體的CD70 CAR被成功地轉導并產生了CAR T細胞。

3.Front Immunol：改進的CAR-T細胞為癌癥免疫療法提供了新的希望
doi:10.3389/fimmu.2022.836549

在一項新的研究中，英國倫敦國王學院癌癥與制藥科學學院的John Maher博士及其研究團隊與Leucid Bio公司和生物技術公司LUMICKS合作，描述了一種新的嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）療法：它增加了第二個受體，增強了CAR-T細胞在臨床前模型中靶向和摧毀特定癌細胞的能力。它開展的基因編輯在提高它作為癌癥免疫療法的有效性方面提供了新的希望。相關研究結果于2022年2月9日發表在Frontiers in Immunology期刊上，論文標題為“Engineering of an Avidity-Optimized CD19-Specific Parallel Chimeric Antigen Receptor That Delivers Dual CD28 and 4-1BB Co-Stimulation”。

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這些作者利用該技術測量了CAR-T細胞和靶癌細胞之間的結合強度，使人們能夠確定免疫療法的最佳候選者。Maher博士說，“通過使用LUMICKS z-Movi分析儀，我們可以很容易地找到與靶細胞的結合不會太強或太弱并在臨床前模型中顯示出卓越的殺傷力的‘最佳’CAR。”

4.Science子刊：一種正交IL-2/IL-2Rβ系統促進CAR-T細胞的持久存在并增強腫瘤清除效果
doi:10.1126/scitranslmed.abg7565

嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）在難治性血液病腫瘤患者中誘發持久的反應。然而，較低的CAR T細胞活性，不良的定植，或住院期間的短暫持久性，都可能導致腫瘤進展或復發。此外，過度的CAR-T細胞擴增和激活可導致危及生命的細胞因子釋放綜合征（CRS）。因此，對CAR-T細胞群體的住院控制是至關重要的。白細胞介素-2（IL-2）是一種激活T細胞的重要細胞因子，被認為是治療癌癥的一種方法。然而，IL-2的全身給藥往往會導致嚴重的毒副作用，因此它的臨床應用一直受到限制。

在一項新的研究中，來自美國Synthekine公司的研究人員報告了一種能夠特異性地在體內控制CAR-T細胞的增殖和激活的正交IL-2受體/配體系統，在這種系統中，一種正交人IL-2（STK-009）選擇性地與CAR-T細胞表面上表達的正交人IL-2Rβ（hoRb）配對。STK-009在存在和不存在腫瘤抗原的情況下讓表達hoRb的CAR-T細胞增殖，并維持干細胞記憶T細胞（stem cell memory T cell, TSCM）和效應T細胞的存在。

對T細胞進行基因改造使之表達受體hoRb，這種受體只能被STK-009激活。hoRb被引入到靶向CD19的CAR-T細胞中，并將這些表達hoRb的CAR-T細胞轉移到患有淋巴瘤的小鼠身上。在這種臨床前模型中，向接受表達hoRb的CAR-T細胞移植的小鼠受者給送STK-009促進了CAR-T細胞的激活、增殖和抗腫瘤功效，具有有限的全身毒副作用。因此，成對的正交細胞因子-正交細胞因子受體對可能提供一種更安全的方法來加強過繼性細胞治療。

在人類CAR難治性淋巴瘤的臨床前模型中，STK-009治療導致了表達hoRb的抗CD19-CD28ζ的CAR-T細胞（SYNCAR）的全身和瘤內增殖和激活。這種正交IL-2受體/配體系統通過在體內選擇性地增殖和激活CAR-T細胞，在大型皮下淋巴瘤中提供完全的反應，即使CAR-T細胞的劑量大幅減少，也是如此。停用STK-009允許正常的CAR-T細胞減少，從而限制了腫瘤抗原特異性T細胞激活所誘發的細胞因子釋放綜合征。這些數據表明，這種正交IL-2受體/配體系統提供了使CAR-T細胞療法療效最大化所需的體內控制。

5.Science子刊：人正交IL-2/IL-2Rβ系統可增強CAR-T細胞的增殖和抗腫瘤效果
doi:10.1126/scitranslmed.abg6986

白細胞介素-2（IL-2）是一種至關重要的T細胞細胞因子，可促進T細胞增殖和效應功能，被認為是治療癌癥的一種方法；然而，由于IL-2的全身給藥往往會導致嚴重的毒副作用，這限制了它在增強CAR-T細胞免疫療法中的應用。以前，小鼠IL-2及其同源受體被設計成一對正交（ortho）細胞因子-正交細胞因子受體，能夠遞送IL-2信號而沒有毒副作用。

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院和斯坦福大學醫學院的研究人員設計出一對人正交IL-2（orthogonal IL-2, ortho-hIL-2）和人正交IL-2Rβ（ortho-hIL-2Rβ）對，含有人類特異性突變。ortho-hIL-2對表達ortho-hIL-2Rβ的細胞具有選擇性，對野生型T細胞沒有明顯的信號傳導作用。ortho-hIL-2誘導IL-2受體信號傳導，支持IL-2依賴性細胞系和經轉導后表達ortho-hIL-2Rβ的原代T細胞的增殖。

對T細胞進行基因改造使之表達受體ortho-hIL-2Rβ，這種受體只能被ortho-hIL-2激活。ortho-hIL-2Rβ被引入到靶向CD19的CAR-T細胞中，并將這些表達ortho-hIL-2Rβ的CAR-T細胞轉移到患有白血病的小鼠身上。在這種臨床前模型中，向接受表達ortho-hIL-2Rβ的CAR-T細胞移植的小鼠受者給送ortho-hIL-2促進了CAR-T細胞的激活、增殖和抗腫瘤功效，具有有限的全身毒副作用。因此，成對的正交細胞因子-正交細胞因子受體對可能提供一種更安全的方法來加強過繼性細胞治療。通過使用特異性靶向CD19的CAR-T細胞，這些作者發現在過繼轉移到攜帶CD19+Nalm6白血病異種移植的免疫缺陷小鼠2周后，ortho-hIL-2誘導ortho-hIL-2Rβ陽性CAR-T細胞在體內增殖的劑量依賴性增加多達1000倍。

6.Nat Commun：臨床前研究成功開發和驗證用于治療B細胞癌癥的三合一BAFF CAR-T細胞
doi:10.1038/s41467-021-27853-w

在一項新的研究中，來自美國凱斯西儲大學和大學附屬醫院塞德曼癌癥中心（University Hospital Seidman Cancer Center）等研究機構的研究人員開發出一種新的嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法（CAR-T）用于治療B細胞癌癥，該方法可使癌細胞表面上的靶抗原增加三倍，從而有望極大地減少目前僅靶向CD19的CAR-T細胞療法（下稱CD19 CAR-T）中出現抗原逃逸的可能性。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“A BAFF ligand-based CAR-T cell targeting three receptors and multiple B cell cancers”。

這些作者開發的B細胞激活因子（BAFF）CAR-T細胞產品與三種受體— BAFF-R、BCMA和TACI—中的每一種而不是僅與其中的一種特異性結合，從而提供了更多的治療選擇。這三種受體中至少有兩種存在于幾乎所有的B細胞癌癥中，有些癌癥會表達所有三種受體。他們的實驗結果顯示，BAFF CAR-T細胞能有效地殺死多種B細胞癌癥。

7.Cell Metab：科學家有望給抵御癌癥的T細胞進行“超級充電”從而實現清除癌細胞的目標
doi:10.1016/j.cmet.2022.02.009

基于嵌合抗原受體（CAR）T細胞的免疫療法在治療癌癥和免疫學疾病上取得了長足的進展，但如今研究人員仍然面臨著多種障礙。因此找到正確的分子靶點來工程化改造T細胞來實現所需的功能對于開發以T細胞為中心的治療性手段具有非常重要的意義。近日，一篇發表在國際雜志Cell Metabolism上題為“A genome-scale gain-of-function CRISPR screen in CD8 T cells identifies proline metabolism as a means to enhance CAR-T therapy”的研究報告中，來自耶魯大學等機構的科學家們通過研究識別出了一種未攻擊腫瘤的T細胞“充電”的新方法，這一研究發現不僅能改善一種有前途的基于細胞的癌癥免疫療法的有效性，還能擴展其所治療的癌癥的種類。

這項研究中，研究人員設計了一種巧妙的方法來有效掃描CD8 T細胞的基因組，從而尋找或能增強T細胞攻擊癌細胞能力的特殊基因。研究者Chen說道，我們開發了一種新型的全基因組功能增益性篩選技術，旨在尋找到一種特殊分子酶類，其或許能像踩油門一樣增加T細胞的代謝活性。

隨后研究人員發現了多個基因的高水平活性，包括一種參與細胞代謝的基因PRODH2，其能刺激小鼠模型中的CAR-T細胞活性增加從而被用來研究三種不同類型的癌癥，包括實體瘤乳腺癌等，這一研究發現表明，研究人員或許有望開發出能優于當前細胞療法的超高水平代謝的CAR-T細胞。

8.Cancer Discov：抑制細胞內檢查點PTP1B可增強T細胞的抗腫瘤作用
doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0694

在一項新的研究中，來自澳大利亞莫納什大學、墨爾本大學和美國冷泉港實驗室的研究人員發現了一種新的免疫檢查點：酪氨酸磷酸酶PTP1B，可能被用于癌癥治療。它們表明，通過抑制T細胞中的PTP1B，可以調動身體對癌癥的免疫反應，從而有助于抑制腫瘤生長。相關研究結果發表在2022年3月的Cancer Discovery期刊上，論文標題為“PTP1B Is an Intracellular Checkpoint that Limits T-cell and CAR T-cell Antitumor Immunity”。

T細胞是人體免疫系統的一個重要組成部分，不僅有助于殺死入侵的病原體，如病毒，也有助于殺死癌細胞。然而，這項新的研究表明作為一種新的候選藥物，浸潤腫瘤的T細胞中PTP1B的豐度會增加，從而抑制T細胞攻擊腫瘤細胞和對抗癌癥的能力。這些發現確定了PTP1B是一種細胞內的免疫檢查點。這讓人聯想到細胞表面上的免疫檢查點PD-1，對PD-1的阻斷已引發了癌癥治療變革。

在這項新的研究中，這些作者以小鼠為研究對象，發現通過使用一種處于早期開發階段的可注射候選藥物（此前已被證明在人類中安全且耐受性良好）抑制PTP1B，T細胞的抗癌能力得到增強，抑制了腫瘤的生長。值得注意的是，他們指出對這種細胞內檢查點（PTP1B）的抑制也能增強對一種廣泛使用的阻斷T細胞表面上免疫檢查點PD-1的癌癥療法的反應。

此外，除了增強對PD-1阻斷的反應外，這些作者還發現對PTP1B的抑制也明顯增強了使用嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）的細胞療法的有效性。

CAR-T細胞的制造方法為提取患者血液的T細胞，在實驗室中對它們進行基因改造，使之表達一種幫助它們更好地識別腫瘤細胞的人工受體，然后再將它們注射回相同患者的體內。CAR-T細胞對一些血癌非常有效；然而，這種成功還沒有在實體瘤中得到復制。這些作者證實剔除或抑制PTP1B可以極大地提高CAR-T細胞攻擊小鼠實體瘤的能力，包括乳腺癌。

9.Science子刊：新突破！向癌細胞發射“糖衣炮彈” 小鼠生存期延長
doi:10.1126/scitranslmed. abg3072

嵌合抗原受體(CAR)T細胞免疫治療在難治性B細胞惡性腫瘤患者中顯示出非凡的成功。然而，首次對實體腫瘤進行的人體研究揭示了導致該療效不佳的獨特障礙。理解CAR-T細胞識別腫瘤的決定因素應該轉化為能夠克服耐藥性的策略的設計。近日，意大利的IRCCS San Raffaele科學研究所在Sci. Transl. Med.發表題為“Disrupting N-glycan expression on tumor cells boosts chimeric antigen receptor T cell efficacy against solid malignancies”的研究，在這項研究中，作者證明了N-聚糖對實體瘤提供多方面的保護，使其免受CAR-T細胞的殺傷。此外，作者提供的證據表明，用葡萄糖/甘露糖類似物 2-脫氧-d-葡萄糖 (2DG) 安全地抑制 N-聚糖合成，恢復了對CAR-T細胞靶向幾種實體惡性腫瘤的易感性。

CAR-T細胞識別腫瘤的生物學機制仍未完全揭開，為了闡明這個未被探索的課題，作者通過敲除腫瘤中的糖基轉移酶MGAT5來微調N-糖鏈的逐步延長。利用MGAT5缺陷的腫瘤細胞，作者探索了裂解性突觸的定量成像和轉錄因子激活的分析。作者證明了細胞外的分枝N-聚糖通過提高激活閾值和從頭開始干擾免疫突觸的形成，使癌細胞能夠抵抗CAR T細胞的殺傷。

N-葡聚糖屏蔽適用于幾種類型的癌癥和CAR抗原特異性，不僅揭示了靶標表達的評估不足以推斷殺傷力，而且還發現N-葡聚糖是藥理干預的一個可操作的靶標。因此，作者觀察到N-聚糖表達與CAR T細胞殺傷效力之間存在明顯的負相關，證明N-聚糖表達有可能作為篩選可能抵抗CAR T細胞治療并可能受益于去糖基化策略的患者的預測生物標志物。

綜上所述，作者已經證明了細胞外N-聚糖通過提高CAR T細胞激活閾值和促進CAR T細胞耗竭而提供了一種有效的腫瘤抵抗機制。作者的發現指出了CAR – T細胞與2DG聯合治療腫瘤的潛力，以抵消多層腫瘤抵抗，包括腫瘤接觸不足和抑制通路的破壞效應。這一認識為實體腫瘤的轉化提供了直接的機遇，也為合理設計改進的治療方法提供了新的方向。

10.Science子刊：科學家成功對T細胞進行改造使其攜帶兩種能尋找癌細胞的受體 有望幫助開發新型個體化抗癌療法
doi:10.1126/scitranslmed.abh1962

盡管T細胞療法能給很多癌癥患者帶來較高的疾病緩解率，但仍然有很多患者會出現疾病復發；據估計，CAR-T細胞療法給患者帶來的持久緩解的成功率為30%-40%，這意味著相當大一些患者或許并不是那么幸運，而為了提高患者接受療法后的疾病緩解率，全球的科學家們都在尋找新方法，來讓CAR-T細胞癌癥療法更加有效地發揮作用。近日，一篇發表在國際雜志Science Translational Medicine上題為“Combining a CAR and a chimeric costimulatory receptor enhances T cell sensitivity to low antigen density and promotes persistence”的研究報告中，來自阿姆斯特丹自由大學等機構的科學家們通過研究給T細胞人工賦予了兩個能尋找癌癥的受體，旨在使其成為癌癥殺手精英，這或有望幫助開發治療癌癥的新型療法。

這篇研究報告中，研究人員給予T細胞吸附上了兩個工程化受體，他們旨在解決CAR-T細胞癌癥療法中所面臨的最大的問題，即該療法并不適合每個人，研究者認為，有相當一部分癌癥患者的疾病會反復，而這種雙受體策略或許就能增加這種形式免疫療法的有效性并降低療法的失敗率。研究者認為，“揮舞”著兩種受體的T細胞能使得CAR-T細胞的抗癌能力翻倍，而使用這種雙重策略還能額外增強血液中CAR-T細胞的持久性，因此，科學家們希望這種新型CAR-T細胞能夠追蹤經常躲避單受體CAR-T細胞的隱蔽惡性細胞，擁有這兩種受體或許能夠減少癌細胞播種的可能性，從而就能進一步降低癌癥患者的發病率。

能提供組合性激活和共刺激信號的第二代CARs或能誘發令人印象深刻的臨床反應；研究者Katsarou及其同事在實驗室培養皿和動物模型中測試了這種雙受體T細胞，通過對這些細胞的表現分析，研究者發現，這種類型的修飾或許能夠解決CAR-T細胞壽命短和低抗原密度無效的雙重挑戰，這或許就能使得改變后的細胞對很多患者不起作用，這一研究的關鍵在于向T細胞中引入了兩類受體，一種是傳統的前和抗原受體，另外一種則是嵌合共刺激受體（CCR， chimeric costimulatory receptor）。

與傳統的CAR-T細胞相比，這種CAR-CCR T細胞組合對培養液中的低抗原多發性骨髓瘤和白血病細胞會更加敏感，新型雙重受體T細胞還能在多發性骨髓瘤和低抗原白血病中不斷擴大并持續更長時間，這同時也延長了患者的生存時間并推遲了其癌癥的進展。這種新型療法是針對患者的個體化癌癥療法，因為患者自身的細胞就是關鍵組分；臨床醫生會將癌癥患者的血液樣本送到藥物制造商的實驗室中，在那里T細胞就能被修飾來識別癌癥靶點CD19。

11.Nat Biotechnol：科學家發現治療白血病的新型免疫療法
doi:10.1038/s41587-021-01089-x

與嵌合抗原受體不同的是，T細胞受體（TCRs）能夠識別人類白細胞抗原（HLA）分子上呈遞的細胞內靶點；近日，一篇發表在國際雜志Nature Biotechnology上題為“T cells targeted to TdT kill leukemic lymphoblasts while sparing normal lymphocytes”的研究報告中，來自瑞典卡羅琳學院等機構的科學家們通過研究開發了一種治療白血病的新型療法，研究者表示，這種療法或能殺滅急性淋巴細胞白血病（CLL）患者機體的癌細胞，同時研究人員還想進行一項臨床研究測試這種新型療法治療其它類型癌癥的可行性。

如今科學家們發現了另一種重編程T細胞的方法，以便T細胞能結合到癌細胞而并非細胞表面所表達的一種靶點上，這種新型免疫來哦發重點關注名為TdT（末端脫氧核苷酰轉移酶，terminal deoxynucleotidyl transferase）的酶類，其在T細胞和B細胞白血病中都會表達，但只是在健康T細胞和B細胞的早期發育過程中會瞬間表達，這就意味著該療法可能在消除B細胞和T細胞白血病細胞的同時還會保留健康的T細胞和B細胞。

迄今為止，研究者所開發的新方法已經在B細胞白血病小鼠和兩種細胞類型的急性淋巴細胞白血病患者的細胞樣本中進行了測試；測試結果表明，裝備有TdT特異性受體的遺傳修飾后的T細胞能尋找并消除分布在B細胞白血病小鼠不同器官和來自B細胞和T細胞白血病患者機體細胞樣本中的白血病細胞，同時研究者還在移植了來自患者白血病細胞的小鼠機體中測試了該方法的有效性和安全性。研究者Petter S. Woll補充道，我們還發現了健康B細胞和T細胞對新血細胞發展并沒有負面影響，這就表明這種療法或許是安全的。

12.Nature子刊：在臨床研究中CAR-T細胞或能有效抑制胃腸道實體瘤同時還不會對健康組織產生毒性效應
doi:10.1038/s43018-022-00344-7

嵌合抗原受體（CAR）T細胞在治療白血病和淋巴瘤方面非常有效，但對于神經內分泌腫瘤（NETs）和胃腸道癌癥（GICs）目前并沒有成功的免疫療法，近日，一篇發表在國際雜志Nature Cancer上題為“Potent suppression of neuroendocrine tumors and gastrointestinal cancers by CDH17CAR T cells without toxicity to normal tissues”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學醫學院等機構的科學家們通過研究發現，針對腫瘤抗原CDH17的CAR-T細胞或能在多個臨床前模型中消除GICs，同時還不會對多個小鼠器官（包括小腸和結腸）和正常組織產生毒性作用，CDH17是在NETs和GICs中所表達的細胞表面標志物，同時其還會在健康組織中表達。

本文研究中，研究人員首次實現對了神經內分泌腫瘤中CDH17的靶向作用，這就表明或許有一類腫瘤相關抗原能被腫瘤中的CAR-T細胞使用，但在健康組織中卻被CAR-T細胞所隔離。文章中，研究人員分離到了一種來自駱駝體內的納米抗體，其是一種能夠識別CDH17的小型抗體，在人類和小鼠機體中，CDH17能在機體腸道系統中進行表達，利用CAR-T細胞來靶向作用CDH17或許能消除小鼠模型機體中的胃癌、胰腺癌和結直腸癌；由于CDH17在正常的腸道上皮細胞中也會表達，因此，CDH17 CAR-T細胞或許并不會攻擊正常的細胞，很有可能是因為CAR-T細胞無法抵達或結合到正常腸道上皮細胞之間緊密連接位點中的健康組織，從而就會在健康細胞中產生一種CAR-T細胞攻擊的偽裝效應。

研究者Xianxin Hua博士說道，本文研究結果闡明，CDH17 CAR-T細胞或能消除諸如NETs和GICs等實體瘤，但卻并不會損傷能表達CDH17的健康正常組織，因為CDH17會被屏蔽并在正常細胞之間被隱藏；這或許就為深入研究在正常細胞中表達但在CAR-T細胞攻擊下被保護的腫瘤抗原提供了新的思路，同時這也是開發治療實體瘤的安全免疫療法的重要步驟。