CAR-T上市不只有藥品一條路！“醫(yī)院豁免”通道更有助于快速和個(gè)性化的應(yīng)用

大家都知道在歐盟，細(xì)胞治療產(chǎn)品歸屬高級(jí)治療藥物（ATMPs）進(jìn)行管理，不過ATMPs有著不同于傳統(tǒng)藥物的上市許可（MA）的管理方式。

最獨(dú)特的一點(diǎn)就是，ATMPs允許在特殊條件下使用醫(yī)院豁免(HE)。該豁免權(quán)來自開發(fā)ATMP的學(xué)術(shù)中心（通常是醫(yī)院）認(rèn)可，并可由各個(gè)國家主管當(dāng)局(NCA)授予。

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譬如在西班牙，是由西班牙藥品和醫(yī)療器械機(jī)構(gòu)(AEMPS)授權(quán)。

2021年2月，一種新的靶向CD19的CAR-T在西班牙就作為享受醫(yī)院豁免HE的ATMPs產(chǎn)品率先上市（由西班牙藥品和醫(yī)療器械管理局(AEMPS)批準(zhǔn)），該批準(zhǔn)允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用ARI-0001并由西班牙國家醫(yī)療保健系統(tǒng)報(bào)銷。

圖一??ARI-001產(chǎn)品的制造和回輸

與傳統(tǒng)藥物上市許可(MAs)不同，HE是由國家主管當(dāng)局(NCA)授予的，允許在特殊條件下提供ATMP：

(1)它限于特定法規(guī)下的歐盟(EU)每個(gè)成員國；

(2)僅限于授權(quán)醫(yī)院，主要發(fā)展ATMP；

(3)它是由該醫(yī)院的工作人員負(fù)責(zé)使用的。

該批準(zhǔn)途徑由歐洲法規(guī)[EC]1394/2007、修正指令2001/83/EC和EC No . 726/2004建立，并由西班牙關(guān)于ATMPs的立法(RD 477/2014)補(bǔ)充，明確要求在任何HE授權(quán)前提供關(guān)于療效和安全性的臨床數(shù)據(jù)。

到目前為止，除西班牙之外，歐盟共有九個(gè)國家制定了HE規(guī)則。

遵循這一途徑，ARI-0001成為歐盟開發(fā)的第一個(gè)基于遺傳修飾細(xì)胞的治療方法，也是第一個(gè)由NCA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞治療方法，不在MA途徑之內(nèi)，這一事實(shí)可被視為歐盟人類細(xì)胞和基因治療的里程碑。

ARI-0001是作為一種非傳統(tǒng)醫(yī)藥工業(yè)方法開發(fā)的，具有與歐洲ATMP法規(guī)相同的質(zhì)量和安全標(biāo)準(zhǔn)，它獲得了有條件的授權(quán)，因?yàn)樗鉀Q了一個(gè)未滿足的醫(yī)療需求：患有R/R ALL的“成人”(> 25歲)的治療。

HE授權(quán)意味著ATMP的批準(zhǔn)向前邁進(jìn)了一步，ATMP用于等待EMA授權(quán)的藥物未涵蓋的特定醫(yī)療需求，或用于孤兒適應(yīng)癥。

因此，ARI-0001不僅能夠比傳統(tǒng)藥品上市方案更接近真實(shí)臨床實(shí)踐的途徑，還可以成為歐盟國家衛(wèi)生系統(tǒng)增加患者獲得最先進(jìn)細(xì)胞治療的機(jī)會(huì)。

急性淋巴細(xì)胞白血病是一種罕見的疾病(據(jù)估計(jì)，歐洲的總體年發(fā)病率僅為每100000名居民1.28例)，尤其是在成年人群中。成人的所有預(yù)后都很差，治愈率只有40%，R/R患者的預(yù)后更差。在FDA和/或EMA授權(quán)的當(dāng)前CART19產(chǎn)品中，只有Kymriah被批準(zhǔn)用于所有目前，ARI-0001是唯一被授權(quán)用于25歲以上R/R ALL患者的CART19產(chǎn)品。

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縱觀全球ATMP在西班牙的發(fā)展，ARI-0001是第二個(gè)被AEMPS批準(zhǔn)為醫(yī)院豁免的ATMP，第一個(gè)獲得醫(yī)院豁免的產(chǎn)品是2年前的NC1(一種由馬德里Puerta de Hierro醫(yī)院為脊髓損傷后遺癥患者開發(fā)的自體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)品)。

在這項(xiàng)研究中，我們想強(qiáng)調(diào)的是，ATMP對(duì)于細(xì)胞產(chǎn)品在歐洲發(fā)展的是一個(gè)巨大機(jī)遇(對(duì)于那些認(rèn)可和接受這種選擇的國家而言)，因?yàn)樗咏嬲呐R床實(shí)踐，并提供快速的治療途徑。

主要一個(gè)原因是一些療法(主要是那些發(fā)病率低的疾病，如大多數(shù)兒科癌癥)只能以醫(yī)療技術(shù)的形式提供給患者。

醫(yī)療的科研中心可以為孤兒疾病開發(fā)ATMPs，并申請HE授權(quán)。

事實(shí)上，針對(duì)ATMPs，如果只有醫(yī)藥公司開發(fā)的商業(yè)產(chǎn)品，ATMPs的高價(jià)格對(duì)國家衛(wèi)生系統(tǒng)來說可能是難以承受的。（這個(gè)問題在全球，包括美國、中國都存在，至少醫(yī)保是不可承受的）。

從這個(gè)意義上說，HE可以提供一個(gè)互補(bǔ)的機(jī)會(huì)，平衡這些成本。例如ARI-0001在西班牙的成本不到市售CAR-T19產(chǎn)品價(jià)格的1/3。這種差異是有利于歐盟衛(wèi)生保健系統(tǒng)發(fā)展的可持續(xù)性。

ARI-0001被開發(fā)出來，并按照HE路線送到患者床邊。接下來需要執(zhí)行為期3年的“有條件許可”，接受每年的跟蹤報(bào)告和對(duì)數(shù)據(jù)的重新評(píng)估，以獲得另一個(gè)5年的續(xù)期。

特別值得強(qiáng)調(diào)的是，HE批準(zhǔn)ARI-0001可作為歐盟ATMPs未來發(fā)展的模型。

ARI-0001之所以成為可能，要?dú)w功于由近200名專業(yè)人員組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的工作和專業(yè)知識(shí)，他們參與了這一過程的各個(gè)步驟。物流資源的可用性(帶有CAR-T制造設(shè)施的潔凈室)也是這一發(fā)展的關(guān)鍵支柱，這也反映了西班牙對(duì)R&D&I的承諾。ARI-0001之所以在財(cái)政上成為可能，還得益于包括“ARI項(xiàng)目”在內(nèi)的公共-民間合作，以及卡洛斯三世衛(wèi)生研究所的幾筆公共贈(zèng)款(根據(jù)該項(xiàng)目，近1500名個(gè)人、23個(gè)協(xié)會(huì)和基金會(huì)以及56家公司進(jìn)行了捐贈(zèng))。

圖三?整個(gè)ARI-0001醫(yī)院管理體系

目前已有多個(gè)歐盟成員國都明確規(guī)定了CAR-T ATMP的審批途徑，這同時(shí)可以成為EMA請求藥品上市之前的一個(gè)中間步驟。如果獲得EMA的批準(zhǔn)，最終將允許來自學(xué)術(shù)界的ATMPs廣泛使用，從而獲得“真實(shí)世界”的經(jīng)驗(yàn)。

HE醫(yī)院豁免還可以幫助實(shí)現(xiàn)ATMPs的更快和更個(gè)性化的使用，以更綜合的方式改善歐盟其他許多有前途的療法的發(fā)展。

是時(shí)候讓全球每個(gè)國家的“立法權(quán)力”來決定他們是希望賭上這一替代選擇，還是僅僅希望繼續(xù)在傳統(tǒng)的以制藥為基礎(chǔ)的規(guī)則下運(yùn)作。

為了擁有未來，新的挑戰(zhàn)需要新的工具和新的標(biāo)準(zhǔn)，以在我們的世界中實(shí)現(xiàn)更新、更個(gè)性化、更可持續(xù)的發(fā)展……至少在健康層面更應(yīng)該如此。

參考文獻(xiàn)：Trias, E., Juan, M., Urbano-Ispizua, A. et al.?The hospital exemption pathway for the approval of advanced therapy medicinal products: an underused opportunity? The case of the CAR-T ARI-0001.?Bone Marrow Transplant57, 156–159 (2022). https://doi.org/10.1038/s41409-021-01463-y