日前，輝瑞（Pfizer）、拜耳（Bayer）、諾華（Novartis）、禮來（Eli Lilly）和百時美施貴寶（BMS）這五大制藥巨頭的風險投資部門齊聚一堂，共同投資了一家生物技術初創公司——Capstan Therapeutics。
這家初創公司何以具有如此大魅力？我們來看關鍵詞：LNP、mRNA、體內原位CAR-T，創始團隊包括?Carl June（CAR-T之父），Drew Weissman（mRNA技術奠基人），Jonathan Epstein（體內原位CAR-T技術發明人）。
從左至右依次為?Carl June、Drew Weissman、Jonathan Epstein
2022年9月14日，Capstan Therapeutics 宣布完成1.65億美元融資（包括6300萬美元種子輪融資和1.02億美元A輪融資），推進體內原位 CAR-T 療法走向臨床。
Capstan?公司還同時宣布了由 Laura Shawver 擔任總裁兼 CEO，Laura Shawver?此前曾先后擔任兩家新藥研發上市公司 Synthorx 和?Silverback?的 CEO。
該公司的原位 CAR?技術有三個相互關聯的部分組成——非病毒遞送系統、細胞特異性靶向分子和針對疾病設計的有效載荷。
非病毒遞送系統：基于脂質納米顆粒（LNP）的遞送系統具有安全、可重復體內給藥的潛力，以解鎖新的臨床應用。
細胞特異性靶向分子：將抗體或抗體片段功能化到納米顆粒表面，產生靶向脂質納米顆粒（tLNP），以精確遞送有效載荷。
針對疾病設計的有效載荷：用 mRNA 編碼嵌合抗原受體（CAR）、基因編輯系統，以及其他治療性蛋白質。
利用靶向LNP（tLNP）和?mRNA?技術，開發的體內原位 CAR 療法，分別靶向兩類細胞——T細胞和造血干細胞，靶向前者，用于治療血液類癌癥、實體瘤，以及纖維化疾病和自身免疫病。靶向后者，用于治療遺傳性血液類疾病。
而該公司的成立，主要基于創始團隊今年年初發表在 Science 的一篇重磅研究論文：CAR-T cells produced in vivo to treat cardiac injury（體內產生的CAR-T細胞治療心臟損傷）。
研究團隊開發了一種在體內生成的瞬時工程化 CAR-T 細胞療法，通過注射脂質納米顆粒（LNP）遞送的?mRNA，重編程T細胞，使其識別心臟纖維化細胞，進而減少纖維化，恢復心力衰竭小鼠模型的心臟功能。
該方法類似于 mRNA 疫苗，僅需一次注射，就能在體內生成?CAR-T?細胞療法，有望解決目前 CAR-T?療法工藝復雜、周期長、價格高昂的難題。
CAR-T 細胞療法，全稱是嵌合抗原受體 T 細胞療法，2017年 FDA 批準了首個 CAR-T 細胞療法上市，用于治療白血病，開啟了 CAR-T 細胞治療新時代。
然而，迄今為止，CAR-T 細胞療法都需要采集患者自身的 T 細胞，然后在實驗室中進行基因重編程，使其能夠識別特定的癌細胞，從而在回輸到人體后識別并殺傷癌細胞。整個工藝流程復雜，耗時長，因此價格非常昂貴，售價動輒數十萬美元。
目前已經上市的 CAR-T 細胞療法均為治療血液類癌癥，但其在許多其他類型的疾病中也展示出了有希望的效果。早在2019年，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的?Jonathan Epstein?團隊就曾在 Nature 發表論文，證實?CAR-T 細胞療法可以靶向攻擊過度活躍的心臟成纖維細胞，從而恢復心臟功能。
然而，這種 CAR-T 細胞療法在治療心臟纖維化相關疾病時，有一個嚴重缺陷，因為成纖維細胞在人體內有著重要功能，尤其是在傷口愈合方面。而體外重編程的 CAR-T 細胞療法一經輸入人體，能夠在人體內存在數月乃至數年時間，從而長時間抑制成纖維細胞并損害傷口愈合等功能。
在這項新研究中，研究團隊設計了一種基于 mRNA 技術的新型 CAR-T 細胞療法，通過 mRNA 重編碼 T?細胞受體，使其靶向成纖維細胞活化蛋白（FAP），使用脂質納米顆粒（LNP）進行遞送，LNP載體已經在新冠 mRNA 疫苗中得到了廣泛應用和驗證。而該 LNP 載體能夠識別 T 細胞高表達的 CD5 ，從而特異性靶向 T 細胞，生成?FAP-CAR-T?細胞。
然后，研究團隊在心臟損傷小鼠模型上進行了治療實驗，通過 CD5/LNP 封裝 mRNA 后注射到小鼠體內，這些 mRNA 分子成功進入小鼠? T 細胞中，有效重編程了 T 細胞，并使其靶向攻擊活化的成纖維細胞。這種重編程的暫時性的，mRNA 并未整合到 T 細胞基因組中，幾天之后，這些 T 細胞就恢復如初，不再靶向成纖維細胞。
重要的是，就在這短短幾天時間里，mRNA 誘導重編程了大量的 CAR-T 細胞，導致小鼠心臟纖維化顯著減少，恢復了心臟的正常大小和功能。
由于?mRNA?在體內只能穩定存在較短時間（一周左右），這種在體內生成的工程化 CAR-T 細胞療法是瞬時的，不會像傳統的基于病毒載體的體外重編程 CAR-T 細胞療法一樣長期作用，因此不會長時間抑制成纖維細胞并損害傷口愈合等功能。
傳統的 CAR-T 細胞療法需要提取患者的 T 細胞，并在實驗室中進行基因修飾重編程和擴增后再回輸到病人體內，整個流程復雜繁瑣，成本高昂，使得這種突破性治療方法難以推廣開來。而該研究開發的這種在體內生成的瞬時工程化 CAR-T 細胞療法，通過 LNP 遞送 mRNA 在體內生成 CAR-T ，極大地擴展了 CAR-T 和 mRNA 技術的應用前景，而且，這種方法更可控，在流程上也更簡單，有望大幅降低 CAR-T 細胞療法的成本和價格。
https://www.capstantx.com/
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn0851
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