引言
腫瘤免疫治療已成為繼手術，放療化療之后第四大癌癥治療支柱。伴隨著人們對于腫瘤免疫學，細胞生物學和分子技術的深入研究，科學家發現腫瘤微環境（TME）是免疫抑制性的，腫瘤的發展和轉移與之密切相關。而腫瘤免疫療法正是利用機體自身的免疫系統殺傷腫瘤細胞，這也是其與傳統治療區別的關鍵因素。
目前主流的腫瘤免疫治療方法主要有三種，分別是免疫檢查點抑制劑（ICIs）療法，過繼細胞療法(TILs，TCR-T和CAR-T)以及腫瘤疫苗。本文就將討論這幾種免疫療法的優勢與局限并闡述其上市及臨床研究的現狀。
作者 | 徐莉莎
抗腫瘤免疫療法概述
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上市及臨床研發情況
全球范圍內共有22種免疫檢查點抑制劑，其中13款抗PD-1藥物，5款抗PD-L1藥物，兩款抗CTLA-4藥物，1款LAG-3藥物，1款PD-1/CTLA-4雙抗。全球有超過800多種免疫檢查點抑制藥物臨床在研。免疫檢查點抑制劑的適應癥主要覆蓋黑色素瘤，子宮內膜癌，胃癌，肝細胞癌等實體腫瘤以及外周T細胞淋巴瘤以及非霍奇金型淋巴瘤等血液腫瘤。
我國的的免疫檢查點抑制劑研究起步較晚，但就上市產品個數和研發水平來看已居世界前列。目前免疫檢查點抑制劑全球市場規模逐年攀升，國內申報免疫檢查點抑制劑的企業已逾百家，呈現井噴之勢。當下的競爭格局更是圍繞拓寬適應癥，聯合治療，多靶點組合等形式展開。
由信達生物依托于從Adimab引進的酵母展示庫全人源抗體研發平臺，開發出了PD-1抗體信迪利單抗，該抗體最開始獲批用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療，后又陸續增添了肝細胞癌、鱗狀非小細胞癌、食管癌等適應癥。在一項針對不可切除肝細胞癌的隨機、開放、多中心臨床研究中，信迪利單抗與貝伐珠單抗聯用的試驗組相對于單用索拉菲尼，明顯延長了mPFS(4.6m vs 2.8m)。
君實生物的特瑞普利單抗則為首個上市的國產PD-1抗體，其單藥用于黑色素瘤二線療法的適應癥已于2018年12月17日獲批（NMPA），而其三線治療鼻咽癌這一適應也已向FDA提交BLA申請，并獲得FDA突破性療法，加快了其“闖美進程“。在一項治療肝細胞癌的真實世界研究中發現，特瑞普利單抗，侖伐替尼和TACE聯用的療效明顯優于侖伐替尼和TACE聯用，ORR（76.7% vs 46.7%），這無疑表明了特瑞普利單抗與其他治療方法聯合治療癌癥的潛力。
已成功獲批上市的卡度尼利單抗（開坦尼；Cadonilimab；AK104）是康方生物利用自身獨有的Tetrabody雙抗平臺技術及ACE平臺構建的新型腫瘤免疫治療新藥，也是該靶點（PD-1/CTLA4）全球首個進入臨床試驗的新藥品種。它已在中國境內獲批用于二線或者三線的宮頸癌治療。
目前全世界范圍內還未有上市的TILs產品，而Lovance研發的細胞療法lifileucel成為目前最有可能上市的TIL產品。該公司在2022年9月10日召開的ESMO會議中公開了lifileucel用于治療既往接受過LAG3抗體治療的晚期黑色素瘤的臨床研究，發現lifileucel治療的ORR達到38.5%，且60%的患者反應時間超過12個月，這無疑佐證了療效。不僅如此在一項比較聯合TIL和伊匹木單抗對晚期黑色素瘤療效的國際多中心Ⅲ期臨床研究中，也同樣證明了TIL的優效，主要終點mPFS（7.2m vs 3.1m）。
目前全球范圍內唯一上市的TCR-T產品Kimmtrak是由Immunocore研發的，它于2022.1.25與2022.4.1分別在美國和歐盟上市，靶點為gp100,CD3,用于HLA-A*02;01陽性的無法切除或者轉移性葡萄膜黑色素瘤成人患者，而國內尚未有一款TCR-T產品上市。就臨床研發進展來說,全球范圍內有超過50種新藥臨床在研，國內也有大約30種TCR-T新藥臨床在研，靶點主要集中在NY-ESO-1，KRAS以及EBV之上。研究的適應癥包含鼻咽癌，頭頸瘤，黑色素瘤，軟組織肉瘤等，巨細胞病毒感染等疾病。目前國內外大部分的臨床研究都處于Ⅰ期或者Ⅱ期階段。
全球范圍內共有八款CAR-T藥品上市，其中六款藥物靶點為CD19，主要用于復發難治性B細胞ALL和難治性大B淋巴瘤的治療。八款藥物的定價不菲，諾華的KYMRIAH更是有最貴CAR-T的稱號。據不完全統計，全球有超過六百種CAR-T新藥臨床在研。研究靶點主要集中在CD19，BCMA，CD22,CD20等血液腫瘤相關靶點，但隨著對CAR-T療法，腫瘤微環境（TME）的研究逐步深入，科研人員把研究方向也轉向了一些實體腫瘤，例如對胰腺癌，膠質瘤，肝細胞癌等都展開了探索，但這些研究大多處于臨床前和臨床Ⅰ期階段。
表3：八款上市CAR-T
奕凱達（阿基侖賽注射液）是復星凱特從美國Kite引進Yescarta技術，并獲授權在中國進行本地化生產，自體靶向CD19的CAR-T細胞治療藥品。從在中國上市以來，奕凱達已經惠及200余名中國淋巴瘤患者。CDE最新消息顯示，奕凱達新適應癥上市申請擬被納入優先審評，用于一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個月內復發的成人大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）。
倍諾達（瑞基奧侖賽注射液）是藥明巨諾在巨諾醫療的CAR-T細胞工藝平臺的基礎上，自主開發的一款靶向CD19的自體CAR-T細胞免疫治療產品。倍諾達已于2021年9月被中國國家藥品監督管理局批準用于治療經過二線或以上系統性治療后成人患者的復發或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL），成為中國首個獲批為1類生物制品的CAR-T產品。
盡管腫瘤疫苗是第一款獲批上市的腫瘤免疫治療藥物，但近些年的發展相對緩慢。目前全球范圍內已有16個治療性腫瘤疫苗獲批上市，在研癌癥疫苗也有近500種。適應證從膀胱腫瘤、黑色素瘤，擴展到其他實體瘤，包括腎細胞瘤、肺癌、前列腺癌等。
值得注意的是，中國企業研發的腫瘤疫苗已有兩款在全球范圍內上市，它們分別是卡介苗和依生生物的YivyKa疫苗。目前臨床研究的主要方向除了拓寬適應癥之外，還致力于探索腫瘤疫苗新抗原、開發個性化癌癥疫苗以及改善腫瘤疫苗遞送系統。
GPS（Galinpepimut-S）是一款靶向WT1蛋白的腫瘤疫苗。WT1 蛋白是一種泛癌種靶點，通常不在成人組織中表達，但會在大量癌癥以及某些癌癥干細胞中異常累積。2022年11月14日，Sellas公布了GPS針對急性髓性白血病（AML）患者三期臨床試驗（REGAL研究）的重要更新。臨床數據顯示，受試者的中位OS數據大幅延長。該藥物因此被機遇厚望，也有可能成為針對該靶點首個上市的腫瘤疫苗。
PDS Biotech 研發的PDS0101是一款靶向IFN-γ的腫瘤疫苗。PDS Biotech 在 2022年的SITC 上展示了 PDS0101 的初步療效、安全性和免疫學數據。在一項PDS0101與放療、化療聯合治療局部晚期子宮頸癌的臨床研究中，17位受試者中的8位在治療170天后接受了PET CT的檢查，其中7位受試者完全緩解（CR）；一年總生存率位100%（8/8）,一年無病生存率為87.5%（7/8），相比于單用放化療方案CR率顯著提升（87.5% vs74.1%）。不僅如此PDS0101的毒性也僅限于注射部位的低程度毒性，安全性高。
免疫系統是殺傷腫瘤細胞的利器。抗腫瘤免疫也是時下抗腫瘤療法的熱點，全世界各大藥企，科研院所也在對該領域緊密布局，積極創新。關于腫瘤免疫治療，有如下幾個比較有潛力的研究方向：篩選更適宜的免疫治療靶點以減輕毒副作用，尋找可信賴的生物標志物去指導腫瘤的特異性免疫治療，一些免疫療法適宜地聯合應用去收獲更優的治療效果。總而言之，無論哪一種療法，都有其優勢和局限，并都能在適合的領域發光發熱。參考資料：
1.丁香園insight數據庫
2. 智慧芽全球新藥情報數據庫
3. 信達生物官網
4. 君實生物官網
5. 復星凱特官網
6. 藥明巨諾官網
7. Taefehshokr S, Parhizkar A.Cancer immunotherapy: Challenges and limitations. Pathol Res Pract. 2022 Jan;229:153723. doi: 10.1016/j.prp.2021.153723. Epub 2021 Nov 28.
8. Yang L, Ning Q, Tang SS. Recent Advances and Next Breakthrough in Immunotherapy for Cancer Treatment. J Immunol Res. 2022 Mar 18;2022:8052212. doi: 10.1155/2022/8052212.??
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