與世界的對話：崛起中的中國CAR-T細胞療法

在過去的20年里，CAR-T細胞療法從概念性的驗證試驗到目前上千個注冊的臨床試驗，經歷了翻天覆地的變化。2017年，美國食品藥物監督管理局（FDA）首次批準了兩種CAR-T療法，即tisagenlecleucel（Kymriah?）和Axicabatagene ciloleucel（Yescarta?），分別用于治療急性淋巴細胞白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤。到目前為止，已有5種CAR-T療法得到了批準。CAR-T療法作為癌癥治療方面革命性的生物技術產品，展現出未來征服癌癥的卓越潛力。

在過去的幾年里，中國越來越多的臨床試驗旨在評估CAR-T療法的安全性和有效性。僅次于美國，中國是CAR-T療法研究的主要力量，在全球臨床試驗中貢獻了約33%。迄今為止，中國國家藥品監督管理局（CNDA）已批準30種以上的CAR-Ts產品進行臨床試驗，其中包括靶向CD19、BCMA和glypican3（GPC3）等的CAR-Ts。

目前，中國在CAR-T療法創新策略方面發揮著不可或缺的作用。雞尾酒療法和多靶點CAR-T治療的概念擴大了腫瘤抗原的覆蓋范圍，提高了腫瘤細胞的清除率。此外，CAR-Ts可以與干細胞聯合使用，為更有效的CAR-T療法鋪平道路。

在近20年的時間里，在clinicaltrials上總共有上千個注冊的臨床試驗，其中有627項處于活躍狀態。在這些活躍的臨床試驗中，390項試驗（40.7%）處于第1階段，221項試驗（23.1%）處于第1/2階段或第2階段，10項處于第2/3階段或第3階段。

從2007年開始，CAR-T/TCR-T細胞療法的臨床試驗開始緩慢增長，從2013到2020年，細胞免疫療法經歷了跨越式的加速增長。

盡管所有療法的啟動試驗數量都有所增加，但CAR-T試驗數量的增長速度明顯更快，從2013年到2020年底，CAR-T試驗的啟動年復合增長率為38.7%，而其他療法為25.6%。

截止2020年6月9日，中國有334項CAR-T臨床試驗，占94%，這些試驗主要在北京（58家）、廣東省（46家）、上海市（39家）、江蘇省（36家）和浙江省（24家）。從2013年到2020年，CAR-T治療血液學和實體癌的試驗數量大幅增加。

雖然大多數中國臨床試驗是1期（132）和1/2（121）期研究，但第2（17）期和第2/3（5）期研究的出現標志著CAR-T治療成熟的開始，預示著其在未來幾十年內有廣泛應用的潛力。

除了CD19，CAR-T療法臨床上最常見的靶標還包括BCMA，CD22等，BCMA的試驗從2016年的7項試驗增加到2020年的85項，在治療多發性骨髓瘤的試驗中取得了令人鼓舞的結果。

自2013年以來，招募不同實體瘤患者的全球CAR-T臨床試驗數量迅速增加。針對實體瘤的靶點包括60多種抗原或癌蛋白，最常見的靶向抗原是NY-ESO-1、間皮素、EGFRvIII、GD2、HER2和MUC1。最常見的靶向組織類型是腦和神經組織癌（52項）、肝癌（42項）、女性生殖系統癌（37項）和肺癌（31項）。

在中國注冊的試驗都沒有使用第一代CAR，相比之下，第二代CAR是目前最受歡迎的選擇，其次是新穎的第四代（4SCARs）和第三代。最常見的共刺激域是4-1BB，其次是CD28和4-1BB的組合。

從2013年起，CAR-T療法在中國已應用于HMs和實體瘤。大多數臨床試驗集中在白血病（45%）和淋巴瘤（41%），但用于MM的CAR-T治療的比例（14%）正在迅速增長。相反，CAR-T治療實體腫瘤的臨床試驗比例，包括肝癌（20%）、胰腺癌（14%）和膠質瘤/膠質母細胞瘤（12%），繼續以適度的速度增長。

除了用于治療腫瘤外，CAR-Ts還被用于其他臨床領域，如獲得性免疫缺陷綜合征（NCT03240328，NCT03980691）、系統性紅斑狼瘡（NCT03030976）和視神經脊髓炎（NCT03605238）。

對于治療HMs，CD19、BCMA和CD22是CAR-T治療的常用靶點，而間皮素（MSLN）是實體瘤最常用的CAR-T靶點。

中國在CAR-T領域投入了相當大的努力，但臨床結果卻進展緩慢。導致療效有限的原因有三個：（1）致密的腫瘤細胞外基質阻礙了CAR-T細胞的進入；（2）含有免疫抑制細胞和分子的腫瘤微環境抵消了CAR-Ts的活性；（3） 靶癌細胞中抗原的表達通常是異質的。此外，不良反應如靶向非腫瘤毒性，也不容忽視。

在尋求突破的過程中，中國科學家采用了一系列策略。首先，用sPD-1或IL-12的分泌域修飾CAR結構，防止免疫逃避，增強CAR-Ts的細胞毒性。其次，為了減輕“靶向、非腫瘤”毒性，研發了雙受體CAR修飾T細胞，以精確定位于腫瘤細胞，并對腫瘤細胞具有有效的細胞毒性。面對新出現的和現有的障礙，更多的研究正在進行，以實現CAR-Ts的最大功效。

雞尾酒療法

在我國，對多CAR-Ts雞尾酒療法的研究主要采用兩種治療方案。第一種方案是同時輸注CAR-Ts，而第二種方案則是根據患者的病情，以1-6個月的間隔進行CAR-Ts的連續輸注。大多數CAR-T臨床試驗的目的是同時將兩種類型的CAR-Ts注入患者體內，雞尾酒療法的報告表明CD22-CAR-Ts通常與CD19-CAR-Ts相匹配。在大多數情況下，有效率是相當可觀的，而毒性仍然是可控的。值得注意的是，與其他單次CAR-T試驗相比，CD19-CAR-T和BCMA-CAR-T聯合輸注治療R/R-MM的療效顯著且持久。

CAR-T療法與HSCT的聯合應用

有人認為，自體干細胞移植（ASCT）介導的患者免疫環境重塑會刺激CAR-Ts的增殖。有研究報道了一種串聯ASCT療法，然后用CD19 CAR-T和BCMA CAR-T聯合輸注治療R/R MM。對于所有9名登記的患者，不良事件是可逆的和可控的，并且短期預后得到了顯著改善。CR和VGPR由移植后的5/9上升到CAR-T治療后的9/9，骨髓MRD從37.5%上升到66.7%。比較長期結果的進一步研究正在進行中。

多靶點CAR-T療法

CAR-Ts的多受體結構可以通過多種途徑實現，如不同的CAR-T細胞系的共培養、具有多種類型scFv結構域的復合CARs（cCARs）以及在一個T細胞中表達TanCARs。

在中國，不同CAR-T細胞系的共培養已被用于臨床雞尾酒療法，并取得了相當的療效。然而，cCAR-T仍然處于實驗室階段。TanCAR-T療法正逐漸轉化為臨床試驗，據報道，在HSCT后復發的ALL患者中，用同時靶向CD19和CD22的雙特異性CARs設計的單倍體相合TanCAR-Ts可誘導持久的MRD陰性緩解。

其他聯合療法

在最近的中國臨床實踐中，CAR-T療法與化療、檢查點抑制劑、免疫制劑甚至放療相結合。例如，在CAR-T輸注前通常采用淋巴清除化療，以減輕腫瘤負擔，從而減輕CRS的嚴重程度。

總之，CAR-T療法在中國發展迅速，顯示出可管理的安全性和顯著的療效。從數量上講，中國的試驗數量是世界上最多的，擴大了疾病和靶抗原的覆蓋范圍。在治療HMs方面，以CD19、CD22和BCMA為靶點的CAR-Ts治療HMs顯著改善了患者的預后和生活質量。相比之下，CAR-T療法在實體瘤治療方面進展緩慢。

為了尋求一種更可行、覆蓋范圍更廣的CAR-T療法，中國研究人員致力于探索CAR結構和CAR-T療法的創新用途。新的靶抗原正在被制備以用于更廣泛的應用，例如用于急性髓細胞白血病的FLT3或CLL1-CD33，以及用于HL的CD30。

對CAR結構進行優化，包括人源化或全人源CARs、帶有“安全開關”的CARs、具有高親和力抗原識別域的CARs、多靶向CARs、結合抗凋亡域的CARs、具有共刺激配體的CARs和具有細胞因子分泌域的CARs，可提高CAR的療效并降低其毒性CAR-T療法。

另外，雞尾酒療法、CAR-T與HSCT聯合應用、CAR-T與化療、放療或免疫制劑的聯合應用等優化策略，可以提高目前的療效，克服復發的障礙。

參考文獻：

1.Tracking the CAR-T Revolution: Analysis of Clinical Trials of CAR-T and TCR-T Therapies for the Treatment of Cancer (1997–2020).?Healthcare (Basel).?2021 Aug; 9(8): 1062.

2.?CAR-T cells: the Chinese experience.?Expert Opin Biol Ther.?2020 Nov;20(11):1293-1308.

3. clinicaltrials.gov?